药物晶型专利的创造性（一） | 同说知产
“缺乏创造性”是药物晶型专利申请被驳回，以及授权专利被无效的主要理由。其原因在于：医药领域技术人员存在普遍的动机，去尝试制备不同的盐型与晶型，以获得更好的生物利用度、稳定性、疗效等。
那么，如何判断药物晶型专利的创造性呢？本文将结合案例予以详细分析，因篇幅较长，分期刊出。
一、《专利审查指南》所称“结构上接近”的含义
对于化合物的创造性，《专利审查指南》（2017年版）第二部分第十章第6.1节进行了三点说明[1]：（1）结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并有一定用途或者效果，审查员可以认为它有创造性而不必要求其具有预料不到的用途或者效果。（2）结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。（3）两种化合物结构上是否接近，与所在的领域有关，审查员应当对不同的领域采用不同的判断标准。
关于第（2）点，什么是“结构上接近”呢？“化学结构接近，晶体微观结构不接近”是否仍然属于“结构接近”的范畴？如果答案是肯定的，则显然要求药物晶型还需要有预料不到的用途或者效果才能认定创造性；如果答案是否定的，则根据第（1）条，可以直接认定创造性。
最高人民法院在(2011)知行字第86号案中对上述问题进行了明确：虽然晶体化合物基于不同的分子排列，其物理化学参数可能存在差异，但其仍属化合物范畴，故《专利审查指南》关于化合物创造性的规定可以适用于新晶型化合物的创造性判断。晶体化合物的微观晶体结构变化多样，某一化合物在固体状态下可能基于两种或者两种以上不同的分子排列而产生不同的固体结晶形态，但并非所有的微观晶体结构变化均必然导致突出的实质性特点和显著的进步，故不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构上不接近。亦即，《专利审查指南》所称“结构接近的化合物”，仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较。在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。
最高人民法院的上述阐述对晶型化合物创造性的判断具有指导意义，各级法院也予以遵循。例如，(2014)高行终字第1184号案中，权利要求1主张了一种结晶性噻托溴铵单水合物，证据3公开了噻托溴铵的x水合物（噻托溴铵·xH2O），证据4公开了溴噻托溴铵结晶。北京高级人民法院在该案中指出，由于本专利权利要求1与证据3和4的产品均属于结构上非常接近的化学产品，故权利要求1的化学产品只有在具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。
接下来，问题转化成：怎么判断预料不到的技术效果？
二、对“预料不到的技术效果”的理解
根据《专利审查指南》（2021年版）第二部分第四章第5.3节，发明取得了预料不到的技术效果是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。
对于药物晶型专利，主要考察药物活性、药物稳定性、生物利用度、吸湿性、溶解性等药物特性，是否发生了本领域技术人员预料不到的变化。但是需要注意：取得了较好的技术效果，并不意味着必然认定创造性，关键在于对可预期性的把握。
例如，(2019)最高法知行终33号案中，阿斯利康公司提交反证5证明替格瑞洛相较于证据6的化合物具有更好的“代谢稳定性”。根据反证5，替格瑞洛在“人类微粒体-相对于右美沙芬对氧化的稳定性比值”和“人类体外葡糖醛酸基转移酶测定-相对于齐留通对葡醛酸结合反应的稳定性”两项指标上都优于证据6实施例32。然而，最高人民法院认为，证据6实施例32的以上两项指标（分别为13和24。其中前者大于10即为稳定，后者大于20即为稳定）已经证明了药物稳定性。尽管权利要求1化合物的代谢稳定性优于证据6实施例32，但在没有进一步证据的情况下，难以证明该技术效果达到了本领域技术人员预料不到的程度。
又例如，熔点是评估药物晶型化合物性能的关键参数，熔点增加，往往导致在溶剂中的溶解度降低，但通常会改善稳定性，也能够使制剂工艺更加容易，所以A晶型比B晶型熔点高，在稳定性、制剂工艺等方面取得了一些有益效果，不必然使得A晶型具备创造性，因为这些有益效果可能属于可预期范围内。但是，如果A晶型比B晶型的某一效果好很多，超出了预期范围，或者A晶型在保持稳定性等优势的同时，还能够兼顾溶解性等性能，则可能认为取得了预料不到的技术效果。
三、“预料不到的技术效果”与“技术启示”
如本文开篇所言，医药领域技术人员存在普遍的动机，去尝试制备不同的盐型与晶型。“普遍的动机”源自于现有技术中大量的技术启示，进而使得“预料不到”往往难以满足，构成了创造性的主要障碍。“技术启示”举例如下：
“某些不溶或难溶的有机药物……可分别用碱或酸将其制成盐类，以增大其在水中的溶解度……有机碱类药物，则可用酸（常用盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等无机酸和枸橼酸、酒石酸、醋酸等有机酸）使其成盐，而增大在水中的溶解度。”（参见《药剂学》第三版，王如治主编，人民卫生出版社，2000年10月，第65-68页）。
“当化合物成盐后，变为离子化合物时，其熔点亦比游离体高”“药物在放置的过程中不同程度吸附空气中水蒸气的性质，称为吸湿性……吸湿性是药物的重要特性之一，药物的吸湿性，主要决定于药物表面与水分子的结合作用，故不仅水溶性药物吸湿，而且某些高分子药物和不溶于水的药物也同样可以吸湿”“有机盐类药物的吸湿性由两方面的因素决定，一方面是由于有机盐类药物的游离体……能与水蒸气形成氢键结合而吸湿；另一方面是由于离子-极性分子间的结合而吸湿……有机盐类药物的吸湿性较游离型有机酸或有机碱的吸湿性强……尤其是碱性有机药物的盐酸盐，在盐酸不纯时，更易吸湿。”（参见《药物化学》，孙积辉主编，人民卫生出版社，1986年11月第1版第1次印刷，第420页倒数第1-2行，第428页第五节第1-2段，第429页第1-3段）。
“一般地说，药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性……各种晶型的熔点相差小于1℃左右对于实际应用并无意义。”（参见《现代药剂学》，平其能等编著，中国医药科技出版社，1998年10月第1版第1次印刷，第31页第3段）。
“一些难溶性弱酸弱碱，可将制成盐而增加其溶解度。”（参见《药剂学》第二版，奚念朱等主编，人民卫生出版社，1991年04月第2版第12次印刷，第64页第3段）。
“固体有内部结构一般分为结晶与无定形物两种……无定形物……溶解度和溶解速率也较大……与水的亲和性也较高而易吸湿”“非晶型粉末比晶型粉末，一般容易吸湿和溶解。”（参见《固体药剂的稳定性》，刘崇悌等编写，人民卫生出版社，1984年07月第1版第1次印刷，第191页最后1段-192页第1段，第210页倒数第2段）。
“估计有1/3的药用活性物质能够形成晶体水合物，其中单水合物是最常见的。”（参见《Po1ymorphism in PharmaceutiCal So1ids》，HarryG．Brittain等，马塞尔德克尔公司，出版日期1999年，第128-129页）。
“磷酸主要用来提高最终产品的水溶性，是一种不挥发性酸，因而倾向于形成热稳定的盐，但会存在形成水合物的趋势。甲磺酸是一个强酸，与许多弱碱形成稳定的盐，其常用于形成最终药物产品的盐形式。”（参见《Handbook of Pharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use》， P．Heinrich Stahl，CamilleG．Wermuth编著，WILEY-VCH出版，出版日期2002年，第213页）。
“药物新化学实体的盐选择和优化程序，给新的化学实体选择合适的盐形式，为药物化学家和制剂学家提供了机会去改变潜在药物的特性，开发具有良好生物利用度，稳定性，可制造性和患者依从性的制剂。盐最常用于改变水溶性，但选择的盐形式会影响一系列其他性质，如熔点，吸湿性，化学稳定性，溶解速率，溶液pH值，晶形和机械性能。尽可能的，应当为每个新化合物制备一系列盐类，并在合适的预制剂方案中进行性质比较。绝大多数盐的开发是为了增强药物的水溶性。对于弱碱性药物，可能会考虑无机酸盐（如盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐），磺酸盐（甲磺酸盐或羟乙磺酸盐），羧酸（乙酸盐，马来酸盐或富马酸盐），羟基酸（柠檬酸盐或酒石酸盐），或可能的氨基酸盐（精氨酸盐或赖氨酸盐）”（参见Richard J. Bastin等，“Salt Selection andOptimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”，《Organic Process Research & Development》,2000年，第4卷，第5期，第427-428页）。
“形成盐是改善弱酸性或弱碱性药物溶解的最常用技术之一。……Gould在基于碱性药物的盐选择方法的决策分析中，通过提出在成盐的酸的熔点与所成的碱的盐之间的关系、以及熔点与溶解性、稳定性、机械加工之间的关系，指出了熔点的重要性。除了提高溶解度，形成盐己被用来提高熔点，特别是用于将低分子量的碱和酸转化为固体。……盐的形成也为药物化学家和制剂科学家提供了改善潜在药物的物理化学特性（例如，熔点，吸湿性，化学稳定性，溶解速率，溶液pH，晶型等）和机械性质（例如硬度，弹性等），以及开发具有良好生物利用度、稳定性、可制造性和患者依从性的剂型的机会。对于弱碱性药物，可以考虑形成无机酸盐（例如盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐）……在过去，盐酸盐通常是弱碱性药物的首选，因为由于低的反离子pKa导致（药物）几乎都可以形成（盐酸）盐，并且（盐酸盐）从有机溶剂中重结晶通常很简单。但是，盐酸盐的潜在的劣势包括制剂中不可接受的高酸度（例如胃肠外产品）、腐蚀制备车间和设备的风险、由于盐析的风险而导致溶解度低于最佳溶解度，以及如果药物对酸不稳定并具有吸湿性的话，存在潜在的稳定性差的劣势。……磷酸尤其被用来增强最终产物的水溶性。它是不挥发的酸，因此倾向于形成热稳定的盐”（参见《Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use》，P.Heinrich Stahl等，WHCA.Verlag Helvetica Chimica Acta及WileyVCH联合出版，2002年，正文第28、89、96、137、138、163、213页）。
……
四、“预料不到的技术效果”的判断方法
国家知识产权局复审和无效审理部在第48339号无效宣告请求审查决定中指出，预料不到的技术效果的判断，一是要确认本专利公开的晶体的技术效果，二是要确认最接近现有技术的技术效果，三是将二者进行对比，最终确定本专利的效果是否在本领域技术人员预期的范围之内。
实践中，由于最接近现有技术中有时并未公开相关技术效果，无法直接进行比较，此时合议组通常综合考虑其他现有技术、本专利/系列申请/关联申请公开的内容、无效请求人提供的证据、专利权人提供的反证，甚至对于在后公开的文献、在后完成的实验，有时也纳入考虑。因此，合议组对“预料不到的技术效果”的判断，进一步总结为：一是要确认本专利公开的晶体的技术效果，二是要确认与本专利公开晶体接近的游离碱/不同盐型/不同晶型的技术效果，三是将前述游离碱/不同盐型/不同晶型全部进行对比，最终确定本专利的效果是否在本领域技术人员预期的范围之内。
以下将结合案例具体分析。因近几年涉及药物晶型专利创造性的司法判例很少，本文主要聚焦于药物晶型专利无效案件。
案例一 第48339号无效审查决定
【决定日】2021年02月19日
【发明名称】作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
【专利号】ZL200780022338.5
【专利权人】H.隆德贝克有限公司
【无效请求人】南京华讯知识产权顾问有限公司
【权利要求】1.晶体形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，该化合物的XRPD如图3所示。
【案例评述】
最接近的现有技术为证据1实施例1e化合物，权利要求1与其区别在于：证据1仅仅公开了沃替西汀的游离碱，没有公开具体的盐型和晶型。
本案中证据1公开了“本发明的酸加成盐优选本化合物和无毒的酸形成的药学上可接受的盐……这样的无机盐的例子为盐酸盐、氢溴酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。实施例1e的化合物为沃替西汀游离碱。”因此，本领域技术人员有动机选择证据1的沃替西汀游离碱作为成盐的基础化合物，并尝试将该游离碱形成各种酸的加成盐如氢溴酸盐。
在确定有相关技术启示得到所述技术方案的情况下，需进一步将“预料不到的技术效果”作为创造性判断的辅助因素。
根据前述预料不到的技术效果的判断方法，一是要确认本专利公开的晶体的技术效果：本专利说明书记载了氢溴酸盐β晶型的熔点为231℃，吸湿性能为：将该氢溴酸盐β晶型暴露于相对湿度高的环境中时吸收大约0.6%的水，且其在水中的溶解度为1.2mg/ml。
二是要确认与本专利公开晶体接近的游离碱/不同盐型/不同晶型的技术效果：证据1公开了沃替西汀游离碱，但没有公开其理化性质，无法直接进行比较。此时，需要综合考虑其他现有技术、本专利/系列申请/关联申请公开的内容、无效请求人提供的证据、专利权人提供的反证，甚至在后公开的文献、在后完成的实验。具体到本案，本专利研究制备了游离碱的晶型、多种不同盐型晶体，测定了各物质的熔点、吸湿性和溶解性数据（具体见下表）。因此，可以借助本专利的数据去开展比较分析。
三是将前述游离碱/不同盐型/不同晶型全部进行对比：合议组认为比较各种盐型晶体的熔点、吸湿性和水溶性数据，沃替西汀氢溴酸盐的α晶型和β晶型相比其他盐型，在保持较高熔点（稳定性）的基础上，保持了基本相当的较低的吸湿性和较高的水溶性，这一综合性能是本领域技术人员基于本专利所列举的诸多盐型晶体所无法预料到的。因此，最终合议组维持第200780022338.5号发明专利权有效。
案例二 第49382号无效审查决定
【决定日】2021年04月19日
【发明名称】作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
【专利号】ZL201210034695.6
【专利权人】H.隆德贝克有限公司
【无效请求人】扬子江药业集团有限公司
【权利要求】权利要求1-2涉及氢溴酸盐α晶体，权利要求3-4涉及氢溴酸盐γ晶体，权利要求5-6涉及盐酸盐晶体，权利要求7-8涉及甲磺酸盐晶体，权利要求9-10涉及富马酸盐晶体，权利要求11-12涉及马来酸盐晶体，权利要求13-14涉及内消旋酒石酸盐晶体，权利要求15-16涉及L-(+)-酒石酸盐晶体，权利要求17-18涉及D-(+)-酒石酸盐晶体，权利要求19-20涉及硫酸盐晶体，权利要求21-22涉及磷酸盐晶体，权利要求23-24涉及硝酸盐晶体，权利要求25-26涉及晶体形式的沃替西汀游离碱。
【案例评述】
该案与案例一为系列案，其相关实验数据见下表：
最接近的现有技术为沃替西汀的游离碱，合议组将本专利游离碱晶体（实施例3b）的熔点、吸湿性、溶解性数据作为比较基础，分析如下：对于氢溴酸盐α晶体、β晶体，与实施例3b相比，氢溴酸盐α晶体、β晶体和γ晶体的熔点和吸湿性均有所增大，这与本领域技术人员所预期的趋势一致，但是对于化学组成相同的氢溴酸盐而言，α晶体、β晶体在保持较高熔点（稳定性）的基础上，保持了较低的吸湿性和较高的水溶性，这一综合性能是本领域技术人员所无法预料到的。对于盐酸盐和甲磺酸盐晶体，与实施例3b相比，盐酸盐和甲磺酸盐的熔点、溶解性和吸湿性均有所增加，本领域技术人员能够预期，化合物成盐后，其溶解度、吸湿性和熔点通常均有所提高。对于富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐（外消旋体、左旋体、右旋体）、硫酸盐、硝酸盐和硝酸盐晶体，说明书中仅测定了其熔点和溶解度，与实施例3b相比，上述盐型晶体的溶解度和熔点均有所提高，将化合物制成盐，本领域技术人员能够预期其熔点、溶解度通常会有所提高。
未完，待续……
注释：
[1]需要指出的是，2020年12月11日，国家知识产权局第三九一号公告对第6.1节进行了修改，回归到创造性判断三步法中：（1）判断化合物发明的创造性，需要确定要求保护的化合物与最接近现有技术化合物之间的结构差异，并基于进行这种结构改造所获得的用途和/或效果确定发明实际解决的技术问题，在此基础上，判断现有技术整体上是否给出了通过这种结构改造以解决所述技术问题的技术启示。（2）发明对最接近现有技术化合物进行的结构改造所带来的用途和/或效果可以是获得与已知化合物不同的用途，也可以是对已知化合物某方面效果的改进。在判断化合物创造性时，如果这种用途的改变和/或效果的改进是预料不到的，则反映了要求保护的化合物是非显而易见的，应当认可其创造性。（3）需要说明的是，判断化合物发明的创造性时，如果要求保护的技术方案的效果是已知的必然趋势所导致的，则该技术方案没有创造性。
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