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何为乙型肝炎病毒再激活?如何预防性治疗?

啰嗦探案 离床医学 2023-11-22

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HBV再激活概述


慢性HBV感染者,其中不乏合并其他疾病者。

这些合并疾病本身及其相关治疗(如肿瘤、风湿免疫病等)均会导致机体免疫功能受损。


任何损害免疫应答的因素均可能改变HBV感染的状态,引发HBV再激活。


一旦发生HBV再激活,不仅会造成肝脏损伤,而且必须中断基础疾病的治疗,即有可能加重原有疾病或延长疗程。


HBV再激活本属于感染科处理范畴,但这类患者往往最先就诊于血液科、肾病科、肿瘤科、风湿免疫科及移植科等非感染病科室,因此,HBV再激活是一个跨学科的临床问题。


HBV再激活定义


HBV再激活定义为:既往非活动性或隐匿性的HBV感染者HBV复制突然增加,通常伴随肝脏损伤,表现为血清转氨酶的升高,有时可出现黄疸。


具体来说,在HBsAg阳性患者中,既往未检测到HBV DNA,但新近检测到HBV DNA或者既往检测到HBV DNA但新近检测到的HBV DNA水平较基线升高10倍或1 lg10的患者可定义为HBV再激活


隐匿性HBV感染患者再激活定义为:“逆向血清学转换”为HBsAg阳性,即乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)阳性且HBsAg阴性患者重新出现HBsAg阳性。


HBV再激活机制


大多数乙型肝炎的康复并不代表HBV的完全消除。


即使在HBsAg(-)/抗-HBc(+)患者中,HBV还可以在大部分肝脏或外周血单核细胞中复制。


HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的长期存在,意味着一旦感染HBV就可能持续一生。


尽管HBV再激活发生的确切机制尚不清楚,但普遍认为起始因素是机体失去对病毒复制的免疫控制。


当给予免疫抑制剂或化疗药物时,淋巴细胞功能被抑制,细胞因子产生减少。


由此,HBV复制增加,感染的肝细胞表面病毒蛋白表达增加。细胞毒性T细胞识别表达病毒蛋白的肝细胞,并引起不同程度的肝细胞损伤和坏死,发生HBV再激活。


而在癌症化疗停止后或给药周期间,淋巴细胞功能改善,免疫系统重建。



HBV再激活的过程


第一阶段:

使用免疫抑制剂或化疗药物后,免疫系统功能受到抑制,导致HBV DNA复制增加,感染更多的肝细胞。


第二阶段:

当治疗结束或撤药后,细胞免疫开始恢复,并开始攻击被病毒感染的肝细胞,造成肝细胞损伤,继而出现乏力、黄疸等症状。


但需要注意的是,这一过程中HBV DNA水平可能出现下降。在HBV再激活过程中,HBV DNA和ALT可同时升高,也可先有HBV DNA升高,而待ALT升高时HBV DNA载量已经降低。


第三阶段:

恢复阶段,肝功能损伤可自行恢复,或在停用免疫抑制剂或加用抗病毒药后,ALT和HBV DNA水平均下降甚至低于检测下限。


但以上三个阶段并非独立的,也并非每位患者均经历这三个阶段。


HBV再激活的临床表现


HBV再激活可对人体造成不同程度的危害,临床表现差异较大,轻者无症状,部分出现典型的肝炎症状,包括疲乏、黄疸、腹腔积液、肝性脑病和凝血功能紊乱,重者可出现暴发性肝衰竭,甚至死亡。


大约20%-50%的HBsAg阳性、抗-HBc阳性肿瘤患者,8%-18%的HBsAg阴性、抗-HBc阳性肿瘤患者,在抗肿瘤治疗后发生HBV再激活。


HBV再激活危险度分层


总体来说,与再激活相关的危险因素包括宿主因素、病毒因素和药物因素。
如:使用生物制剂、糖皮质激素,基线高病毒载量以及HBV表面抗原阳性等。

由于不同血清学表现及处于不同危险因素的患者HBV再激活率不同,因而进行危险度分层并采取相应的预防措施,才能有效降低HBV再激活的风险。



不同免疫抑制药物引起HBsAg阳性患者及HBV隐性感染者HBV再激活的风
险。
HBV再激活的筛查 

所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者,起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBc。


HBV再激活的预防

预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再激活发生率。

HBsAg阳性者:应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前(通常为1周)或最迟与之同时应用NAs抗病毒治疗。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者:
  • 若HBV DNA阳性,也需要进行预防性抗病毒治疗;

  • 若HBV DNA阴性,可每1-3个月监测ALT水平、HBV DNA和HBsAg,一旦HBV DNA或HBsAg转为阳性,应立即启动抗病毒治疗。


HBsAg阴性、抗-HBc阳性者:
若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植,HBV再激活风险高,建议预防性使用抗病毒药物治疗。
HBV再激活的预防药物方案、疗程

建议选用强效低耐药的恩替卡韦、TDF或TAF治疗。

处于免疫耐受和免疫控制状态的慢性HBV感染患者,或HBsAg阴性、抗HBc阳性、需要采用NAs预防治疗的患者,在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后,应继续恩替卡韦、TDF或TAF治疗6-12个月。

对于应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者,在免疫抑制治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。

NAs停用后可能会出现HBV复发,甚至病情恶化,应随访12个月,期间每1-3个月监测HBV DNA。


激活后治疗

一旦发现HBV再激活,应立即停止正在进行的化疗或免疫抑制治疗并开始抗病毒治疗,药物应选用高耐药屏障的抗病毒药物(不推荐拉米夫定)。

已经证实,治疗过程中ALT和HBV DNA载量升高后采用补救性治疗并不能阻止肝功能衰竭的进展。

一旦发生肝功能衰竭,建议进行肝移植,但考虑到患者的基础疾病,肝移植的效果并不明确。


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