来源：熊长明,翟振国,王辰.修改肺动脉高压诊断标准带来的争议及其影响[J].中华医学杂志,2020,100(22):1684-1687.
摘要
2018年第六届世界肺动脉高压大会上专家提出了修改肺动脉高压的诊断标准，引起国内外专家的广泛争议。
我们应该如何看待这个问题呢？
国内专家也有困惑。
本文详细解析了肺动脉高压的定义、诊断标准的变迁、修改诊断标准的必要性及其带来的影响，提出了我国应对修改肺动脉高压诊断标准的一些建议。
肺动脉高压是指由多种异源性疾病和不同发病机制造成的肺血管结构或功能改变，引起肺动脉压力升高的临床病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡，临床上分为5大类，包括动脉性肺动脉高压（PAH）、左心疾病所致肺动脉高压、呼吸系统疾病和（或）缺氧所致肺动脉高压、肺动脉阻塞所致肺动脉高压以及未知因素和/或多因素所致肺动脉高压。目前国内外指南中推荐的肺动脉高压血流动力学诊断标准是指海平面状态下，静息时右心导管检查（RHC）测定的平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而PAH是指mPAP≥25 mmHg、肺动脉楔压（PAWP）≤15 mmHg和肺血管阻力（PVR）>3 Wood单位（240 dyn·s·cm－5）。2018年，在法国召开的第六届世界肺动脉高压大会（WSPH）上专家建议对现行的肺动脉高压定义进行修改，将其血流动力学诊断标准由mPAP≥25 mmHg修改为mPAP>20 mmHg。该建议最后以会议公报形式发表在2019年的欧洲呼吸杂志。
早在1961年，世界卫生组织（WHO）肺心病专家委员会的报告中提出静息平卧状态下正常人mPAP低于15 mmHg，几乎不会超过20 mmHg，而且这个数值不受年龄影响。
2009年Kovacs等对来源于13个国家的47项研究进行荟萃分析，共1187例正常人的RHC数据分析显示，静息时mPAP为（14.0±3.3）mmHg，该数值不受性别和种族影响，仅受年龄和体位的轻微影响，按照均值加上两倍的标准差，基于这个研究将mPAP的正常上限定为20 mmHg更为客观合理。
我国20世纪70年代毛继文和孙瑞龙的研究显示，50例正常人RHC测定的mPAP为15.4 mmHg。上海的一项研究数据显示正常人RHC测定的mPAP为10～18 mmHg。二、肺动脉高压诊断标准的变迁
肺动脉高压其实是一个血流动力学概念，直到1945年Cournard用心导管直接测量肺动脉压力以后，肺动脉高压才得以确定诊断。
1973年，在日内瓦召开的第一届WSPH将肺动脉高压诊断标准定义为静息平卧状态下RHC测得的mPAP>25 mmHg。
当时临床研究主要聚焦在原发性肺动脉高压（现称为特发性肺动脉高压），设定这个界值（高于正常肺动脉压力上限值）是基于临床经验并带有一定的主观性，缺乏循证医学证据，旨在诊断原发于肺小血管病变所致的PAH（如特发性肺动脉高压），避免肺动脉高压的过度诊断和治疗。这个诊断标准被以后历届WSPH所采用。
1993年美国胸科医师学院（ACCP）发表的原发性肺动脉高压共识中肺动脉高压诊断标准定义为静息状态下mPAP>25 mmHg，运动时mPAP>30 mmHg，PAWP正常。2004年欧洲心脏病学会（ESC）肺动脉高压诊断和治疗指南将肺动脉高压诊断标准定义为静息状态下mPAP>25 mmHg，运动时mPAP>30 mmHg。2009年由美国心脏病学会基金会（ACCF）牵头编写的美国肺动脉高压专家共识中将PAH诊断标准定义为mPAP>25 mmHg，PAWP<15 mmHg和PVR>3 Wood单位。2009年ESC肺动脉高压诊断与治疗指南将肺动脉高压诊断标准定义为mPAP≥25 mmHg，该标准一直沿用至今。我国程显声在1993年提出肺动脉高压诊断标准为静息状态下mPAP>20 mmHg，运动时mPAP>30 mmHg。20世纪90年代我国在肺心病研究领域均采用这个诊断标准。2007年发表的我国肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识中将肺动脉高压诊断标准定义为在海平面状态下、静息时RHC测定的肺动脉收缩压>30 mmHg和（或）mPAP>25 mmHg，或者运动时mPAP>30 mmHg。自2009年ESC肺动脉高压诊治指南发布后，我国参照该指南将肺动脉高压诊断标准修改为mPAP≥25 mmHg。早在1993年ACCP发表的原发性肺动脉高压共识中将运动时mPAP>30 mmHg列为肺动脉高压的诊断标准。在1998年第二届WSPH上针对运动后肺动脉高压进行专门讨论，并建议仍然保留运动后mPAP>30 mmHg作为肺动脉高压的诊断标准，甚至提出过运动诱发肺动脉高压的概念，但由于运动员心排量较高，运动后mPAP可超过30 mmHg，且运动后肺动脉压力变化与年龄和运动量相关，亦缺乏运动后mPAP>30 mmHg者的远期转归和预后的相关研究，因此在2008年第四届WSPH上取消了将运动后mPAP>30 mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。第四（2008年）、第五届（2013年）WSPH曾提出过临界性肺动脉高压的概念，建议将正常肺动脉压定义为mPAP<21 mmHg，mPAP在21～25 mmHg定义为临界肺动脉高压，mPAP>25 mmHg定义为肺动脉高压。当时由于缺乏针对mPAP在21～25 mmHg患者流行病学、诊断、治疗、转归和预后的相关研究数据，会议决定不采纳临界肺动脉高压的概念，但建议对mPAP在21～25 mmHg的结缔组织病患者、特发性或遗传性PAH家族成员密切随访，警惕发生肺动脉高压。近年来，不少学者针对mPAP在21～24 mmHg的患者进行过一些研究，这些研究结果促使在2018年第六届WSPH上专家组对临界肺动脉高压再次进行讨论，最后建议将肺动脉高压的血流动力学定义由mPAP≥25 mmHg修改为mPAP>20 mmHg。既然正常人的mPAP不超过20 mmHg，而把肺动脉高压人为地定义为mPAP≥25 mmHg，那mPAP在21～24 mmHg人群该如何诊断？该定义其实一直备受争议。近年来，一些学者对mPAP在21～24 mmHg的患者进行研究和随访，发现mPAP在21～24 mmHg的患者进展为肺动脉高压的风险高于mPAP≤20 mmHg者，且mPAP在21～24 mmHg与不良预后相关。一些针对系统性硬化症（SSc）患者的研究提示，mPAP在21～24 mmHg可能是发展为肺动脉高压之前的一个中间阶段。2013年Valerio等对228例SSc患者行RHC，其中基线mPAP在21～24 mmHg的患者86例，对其中38例随访（48±35）个月后，16例（42%）患者发展为PAH。这16例患者的mPAP由基线（22±2）mmHg升高至（31±6）mmHg，PVR从基线（2.9±0.6）Wood单位升高至（6.9±1.7）Wood单位。该研究提示mPAP在21～24 mmHg的SSc患者进展为肺动脉高压的可能性大于mPAP≤20 mmHg者（HR=3.7，P<0.001）。2018年Coghlan等对71例基线mPAP<25 mmHg的SSc患者进行了（2.95±0.70）年的随访后再次行RHC，结果显示18例（25.3%）发展为肺动脉高压，5例（7%）发展成PAH，基线mPAP在21～24 mmHg的患者发生肺动脉高压比例高于基线mPAP<21 mmHg者（P=0.026）。一些研究还表明升高的mPAP与不良预后相关。美国一项针对21 727例行RHC的退伍军人的回顾性分析研究显示，mPAP≥19 mmHg者全因死亡率增加。2017年Douschan等对547例有气短症状和（或）肺动脉高压可能者行RHC，发现64例mPAP在21～24 mmHg，经过平均45.9个月的随访后得出，mPAP在21～24 mm及mPAP≥25 mmHg者的生存率均显著低于mPAP≤15 mmHg者（HR=2.37，P=0.022及HR=5.05，P<0.001）。另外，有研究表明mPAP不超过25 mmHg的慢性血栓栓塞性疾病（CTED）患者经肺动脉内膜剥脱术（PEA）治疗可改善其症状及生活质量。有研究分别对42例和23例15 mmHg<mPAP<25 mmHg的CTED患者行PEA治疗，两项研究均提示术后患者mPAP较前下降，症状和生活质量显著改善。基于上述对mPAP轻度升高但不超过25 mmHg患者预后及治疗效果的研究，部分研究者认为将肺动脉高压的正常上限定为20 mmHg有较充分的科学依据，且有利于早期识别高危患者，有利于更密切的随访和观察，必要时进行早期治疗。因此，2018年第六届WSPH上专家建议将肺动脉高压诊断标准由mPAP≥25 mmHg修改为mPAP>20 mmHg。修改肺动脉高压诊断标准的建议一经提出便引起广泛争议。首先大家关注的是，降低肺动脉高压的诊断阈值是否会明显增加肺动脉高压的患病率？目前相关的研究报道较少。Jaafar等对268例SSc患者进行研究，用传统诊断标准发现137例肺动脉高压，采用新诊断标准发现原来未被诊断肺动脉高压的131例患者中有7例（5%）被诊断肺动脉高压。波兰医学中心入选了接受RHC的1242例患者，发现152例（12.2%）mPAP在21～24 mmHg，135例（10.8%）mPAP在21～24 mmHg且PAWP≤15 mmHg，29例（2.3%）mPAP在21～24 mmHg且PAWP≤15 mmHg和PVR≥3 Wood单位；英国Hammersmith医院入选了接受RHC的2 111例患者，发现133例（6.3%）mPAP在21～24 mmHg，101例（4.8%）mPAP在21～24 mmHg且PAWP≤15 mmHg，23例（1.1%）mPAP在21～24 mmHg，同时PAWP≤15 mmHg和PVR≥3 Wood单位；这些有限研究数据表明接受RHC检查的患者中大约10%左右患者的mPAP在21～24 mmHg，其中的能够符合PAH诊断标准的只有2%左右。引起肺动脉高压的原因很多，如心排量增加、PAWP升高、左向右心内分流、血液黏稠度增加等。如果仅仅肺动脉压力升高，并不代表一定是肺小动脉发生了病理改变。我们真正关心的是那些毛细血管前肺动脉高压（PAH）患者，因为这些患者治疗难度大，预后不佳。目前研究表明，结合PAWP和PVR两个诊断界值，即使降低肺动脉高压的诊断阈值，一般也不会对PAH患病率产生明显影响。根据新的肺动脉高压诊断标准，对mPAP在21～24 mmHg的肺动脉高压患者如何治疗并不明确，因为目前已经用于临床的肺动脉高压靶向药物注册临床试验均入选mPAP≥25 mmHg的肺动脉高压患者，这些药物对mPAP在21～24 mmHg的患者是否有效缺乏循证医学证据。这使得临床医生针对这些患者是否给予靶向药物感到困惑，当然也可能出现对这些患者滥用靶向药物的情况，造成过度治疗。此外，对于mPAP在21～24 mmHg的患者按照原来的肺动脉高压诊断标准，他们被排除了肺动脉高压，而一旦按照新的诊断标准，他们就被戴上了肺动脉高压的帽子，在肺动脉高压被看成是“恶性疾病”的今天，势必给患者及其亲属造成巨大的心理压力，对身心健康的影响甚至可能会超过肺动脉高压早期发现带来的益处。这些患者一旦被诊断肺动脉高压，医生必须启动肺动脉高压病因筛查流程，进行全面检查，可能会造成不必要的医疗资源浪费，因此有不少专家对于降低肺动脉高压的诊断阈值持否定态度，认为目前修改肺动脉高压诊断标准的相关研究依据不足，且为时过早，担心造成不良影响。五、我国是否有必要采用这个新的肺动脉高压诊断标准？由于新修改的肺动脉高压诊断标准只是以会议公报形式发表，并且存在争议，因此能否被今后的欧美指南接受尚不清楚。修改肺动脉高压的诊断标准，有利于早期发现疾病，早期干预，但也势必会对肺动脉高压的诊断治疗以及患者的管理策略产生重要影响。近年来我国在肺动脉高压研究领域取得了长足进步，多种肺动脉高压靶向药物广泛应用于临床，但临床医生的诊治水平还有待于进一步提高。目前我国尚缺乏针对mPAP在21～24 mmHg患者的相关研究。因此，笔者认为现阶段我国没有必要对肺动脉高压诊断标准进行修改，但确实有必要重视对mPAP在21～24 mmHg人群的病因筛查、随访与管理。在此，笔者根据自己的临床经验，针对mPAP在21～24 mmHg患者的处理策略简要阐述如下。1. 肺动脉高压是我国较为常见的疾病，对于可疑肺动脉高压患者，首先应通过超声心动图初步筛查，必要时必须进行RHC确诊。对于RHC测定mPAP在21～24 mmHg的患者，应该仔细查找病因，尤其要筛查是否存在血栓性疾病、结缔组织病或先心病等，一旦发现病因，往往提示疾病早期，只要纠正病因即可达到治愈肺动脉高压目的。2. 对于存在左心疾病或肺部疾病患者，如果mPAP在21～24 mmHg，要警惕基础疾病的进展。3. 对于存在肺动脉高压或年轻人猝死家族史的患者，如果mPAP在21～24 mmHg，应进行肺动脉高压相关基因检测，并密切随访。4. 对于无任何其他异常，仅是mPAP在21～24 mmHg的人群，建议每年进行一次超声心动图检查。5. 倡导建立我国mPAP在21～24 mmHg的人群数据库，开展多中心临床研究，探讨此类人群的临床特征、血流动力学和自然病程和预后等。