抗菌药物对重症患者的不良影响与降阶梯治疗

重症患者约80%都曾在ICU住院期间使用过不同类型的抗菌药物，抗菌药物引起的过敏反应、器官功能毒性、诱导耐药菌等副作用已被大家熟知，近年来发现抗菌药物还与重症患者的线粒体功能障碍、免疫细胞毒性、微生态破坏及特异病原体定植相关，以上可能会影响脓毒症本身的治疗。

脓毒症伴随着线粒体功能障碍。

体内外研究均表明，治疗剂量的抗菌药物能导致线粒体功能障碍、活性氧增加、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成减少及细胞氧化应激损伤，这些均可引起或加重脓毒症患者的器官功能障碍。

不仅如此，线粒体代谢与先天及后天免疫功能密切相关，线粒体功能或代谢障碍通过影响免疫细胞电子传输链影响免疫细胞的合成功能，导致免疫功能低下，使脓毒症免疫紊乱雪上加霜，故抗菌药物治疗脓毒症的同时也可能加重脓毒症的器官功能损害及免疫紊乱。

另外，人体的气道、肠道中都有多种多样的共生菌，组成平衡稳定的微生态系统，对宿主免疫功能的维持起着重要作用，一旦失去平衡，将严重影响人体健康。

重症患者由于重症疾病导致肠道微生态多样性降低，失去抵抗外来细菌的定植抗力，一旦使用抗菌药物，将导致多样性进行性减少，定植抗力进行性降低，空出生态位和营养物质，使ESKAPE耐药菌定植在肠道，一方面，能够借助肠道的营养物质稳定繁殖，作为传播源，播散到潜在的人群中；另一方面，一旦免疫力低下，可从定植转为感染，甚至引发或加重脓毒症。

故脓毒症的恢复需要增加线粒体的生物合成及减少微生态的破坏，如果不得不使用抗菌药物，那么开发减少对线粒体损伤的抗菌药物以及通过粪便移植恢复肠道微生态的多样性减少细菌定植的方法是未来可以研究的发展策略；如果有机会进行抗菌药物降级使用，减少抗菌药物的用量和种类，则进行降阶梯治疗。

抗菌药物在重症患者的降阶梯治疗

抗菌药物降阶梯治疗已提出多年，目的是减少广谱抗菌药物的使用，以期减少对耐药菌的诱导，但鉴于对降阶梯治疗后患者的安全性考虑，实施起来总是遇到众多困难，所以对这一话题的争论也从未停止。

2020年随着重症患者的降阶梯治疗研究（DetermInants of Antimicrobial use aNd de-escalAtion in critical care，DIANA 研究）结果的开放，这一话题再次被推上风口浪尖。

DIANA 研究旨在评估 ICU患者经验性抗感染治疗后进行降阶梯治疗的频率及安全性，该研究从28个国家、152个ICU中共纳入1495例需要抗感染治疗的ICU患者，发现最初的经验性治疗中有50%是联合治疗，26%使用了碳青霉烯类抗菌药物；3d后进行降阶梯治疗、方案不改变、方案改变但未降阶梯治疗的患者分别占16.0%、62.5% 和21.5%，是否降阶梯治疗在临床缓解和28d病死率方面差异无统计学意义，提示经验性治疗3d内降阶梯治疗虽然在ICU中不普遍，但是安全的。

而De Waele 等却提出在ICU中使用经验性抗菌药物治疗绝不仅仅那么简单，仍然可能带来其他副作用，比如可能延长抗菌药物的使用时间、作为经验性抗菌治疗的理由、使患者暴露在多种抗菌药物下造成微生态的破坏增加，故提倡如果能快速诊断的患者尽量避免使用广谱抗菌药物及降阶梯治疗，降阶梯治疗应该作为长期使用抗菌药物人群的优化抗菌药物使用方案的一种策略。

欧洲重症学会(European Society of Intensive CareMedicine，ESICM)联合欧洲临床微生物及感染学会的重症患者治疗研究组〔European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMI) Critically Ill Patients Study Group，ESGGIP〕对重症患者的降阶梯治疗进行了会议报告和专家共识，以期对临床提供参考及指明下一步需要努力的方向。