耐碳青霉烯类药物肺炎克雷伯菌的治疗策略
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耐碳青霉烯类抗菌药物
肺炎克雷伯菌的治疗策略
Drug Resistance Mechanism and Treatment Progress of Klebsiella pneumoniae to Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae
肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，Kpn)是临床最常见的条件致病菌之一，可定植于人体肠道和呼吸道等部位，是引起呼吸道系统、泌尿道系统和血流系统感染的重要病原菌。
碳青霉烯类药物是临床医生用于治疗Kpn感染的重要药物。
然而，近年来CR-Kp在临床的分离率逐年升高，CR-Kp感染治疗难度大，可选择的抗菌药物有限，增加了患者的医疗费用，同时增加了患者的死亡率，如何治疗CR-Kp感染是人类面临的巨大挑战。
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耐药机制
CR-Kp的耐药机制较为复杂，一般由多个因素共同参与。
现有的研究资料表明，CR-Kp主要的耐药机制可能包括：
(1)产生各种类型碳青霉烯酶；
(2)细胞膜孔道蛋白出现缺失或者数量不足；
(3)细菌外排泵系统过度表达；
(4)持留菌的形成；
(5)生物膜的形成等。
治疗策略
CR-Kp感染治疗药物有限，根据国内外研究报道主要包括氨基糖苷类抗菌药物、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、头孢地尔(Cefiderocol)、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦、磷霉素、黏菌素、高剂量碳青霉烯类和多种抗菌药物联合治疗等。
1.氨基糖苷类抗菌药物
氨基糖苷类抗菌药物是治疗CR-Kp血流感染的一种选择，研究报道当致病菌株对氨基糖苷类抗菌药物体外药敏实验为敏感时，可达到70%的生存率。
然而，据我国CHINET监测数据显示，CR-Kp对氨基糖苷类抗菌药物耐药率基本＞70%，所以氨基糖胺类抗菌药物只有在药敏实验确定为敏感的情况下才能使用。
2.甲氧苄啶/磺胺甲恶唑
甲氧苄啶/磺胺甲恶唑可用于对其敏感的CR-Kp所致轻症感染，尤其是尿路感染，但该抗菌药物使用后可产生耐药性，需谨慎使用。
3.头孢地尔(Cefiderocol)
头孢地尔是日本科学家开发的一种新的抗菌药物，该抗菌药物属于铁载体头孢菌素，可与三价铁结合，通过细菌转铁蛋白，随着细胞膜外膜被主动运输至细菌细胞内发挥作用。
头孢地尔对各类β-内酰胺酶包括碳青霉烯酶具有稳定性，临床试验显示头孢地尔对CR-Kp具有较好杀菌活性。
4.替加环素
据学者报道，替加环素治疗儿童肝移植后碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌感染具有较好效果，生存率为84.6%，但该研究选择的病例较少，还需更多的临床试验对结果进行验证。
有研究报道，替加环素用于治疗CR-Kp导致的肺炎和化脓性胸膜炎有一定疗效。
目前，美国FDA批准其主要用于成人社区获得性肺炎、皮肤感染和软组织感染的治疗。
替加环素治疗CR-Kp感染可能造成耐药菌株的产生，另有研究显示单用替加环素治疗CR-Kp导致的血流感染可能会引起死亡率的增加，如果联合使用利福平、头孢他啶则可降低死亡率的发生 。
5.头孢他啶/阿维巴坦
头孢他啶/阿维巴坦是一种新上市的复合制剂抗菌药物(头孢菌素+新型β-内酰胺酶抑制剂)。
美国FDA2015年批准头孢他啶/阿维巴坦上市，主要用于成人复杂性泌尿系统感染和复杂性腹腔感染的治疗。
头孢他啶/阿维巴坦于2019年通过我国国家药品监督管理局，已有大量研究表明头孢他啶/阿维巴坦对治疗CR-Kp引起的感染有很好的疗效。
阿维巴坦可抑制各种β-内酰胺酶，包括碳青霉烯酶A类、C类和部分D类酶，但对B类酶无抑制活性。
由于我国CR-Kp主要以产A类酶多见，所以头孢他啶/阿维巴坦应该有较好的应用前景。
体外药敏试验显示，产KPC或OXA-48碳青霉烯酶的CRE(耐碳青霉烯肠杆菌)对头孢他啶/阿维巴坦的敏感率达到了98%，对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和产AmpC β-内酰胺酶的菌株同样有较好的抑制活性。
有大量临床研究表明，头孢他啶/阿维巴坦对治疗CR-Kp引起的复杂泌尿系统感染和腹腔感染有很好的效果，但是否对血流感染和肺部感染等有效还需进行临床实验。
6.磷霉素
磷霉素是一种通过抑制细菌早期细胞壁生成途径而发挥抗菌活性的药物。
磷霉素对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌活性，有研究显示磷霉素对CR-Kp的敏感率在39.2%~100%，存在一定的地域差别。
我国CHINET监测数据显示CR-Kp对磷霉素的耐药率在50%左右。
值得注意的是，磷霉素对产B型金属酶的CRE同样具有94%的敏感率。
然后有关磷霉素治疗CR-Kp感染的临床研究尚少，另外，目前磷霉素只有口服制剂，能否在感染部位达到有效药物浓度也缺乏相关研究。
7.黏菌素
黏菌素对CR-Kp的敏感性较高，但其毒性大，存在异质性耐药，单独使用可造成45%的复发率，同时可引起多黏菌素耐药。
所以黏菌素一般与其他抗生素联合使用，如有研究发现黏菌素与高剂量碳青霉烯联合可提高Kpn感染治愈率。
8.增大碳青霉烯抗菌药物剂量
增大碳青霉烯抗菌药物剂量也是治疗CR-Kp感染的一种方法，有很多研究发现加大碳青霉烯抗菌药物剂量可以提高CR-Kp感染患者的生存率，然而也存在失败案例，所以在加大剂量前，判断感染菌株是否可以使用是值得研究的问题。
体外实验显示，高剂量碳青霉烯抗菌药物可以增加对CR-Kp的杀伤活性 。
有研究显示，高剂量碳青霉烯抗菌药物比标准剂量死亡率显著降低(47.9% VS 29.2%，P=0.04) 。
临床研究发现相对于不使用高剂量碳青霉烯类抗菌药物，高剂量碳青霉烯抗菌药物联合其他抗菌药物能降低患者的死亡率，不管碳青霉烯抗菌药物的MIC≥16mg/dL还是≤8mg/d。
9.多种抗菌药物联合
多种抗菌药物联合也是治疗CR-Kp的常用方法。
对于CR-Kp引起的严重感染，有很多研究显示联合用药比单一药物使用死亡率显著降低，但联合用药是否能成为标准疗法还需要进一步研究。
联合用药可产生毒性作用、破坏肠道菌群、引起艰难梭菌感染等副作用。
所以联合用药需考虑体外联合抑菌试验结果、药物间的相互作用、个体的基础疾病和感染部位等因素。
来源：曹慧军,赵德军.国外医药(抗生素分册),2020,41(02):106-113.
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