大环内酯类药物长期治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病中的几个问题
大环内酯类药物长期治疗稳定期
慢性阻塞性肺疾病中的几个问题
大环内酯类药物不仅仅具有抗生素作用，其还有明显的抗炎症及免疫调节作用，其在慢性气道炎症性疾病中具有一定治疗效果，它能够明显减少慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性加重。
目前已进入多个COPD国际临床指南，成为稳定期COPD的治疗选择之一，但目前在其具体应用中仍存在一些需要解决的问题，如应用指证、用法用量、抗生素长期应用引起的耐药、心脏毒副反应及听力障碍等。
本文就这些问题结合相关文献做一综述与解读。
1 大环内酯类药物抗炎机制
大环内酯类药物在抗炎方面的作用途径及作用位点较为广泛，可影响多种细胞、炎症因子、信号通路等。
大环内酯类药物有助于细胞抵御来自活性氧（ROS）的损害；抑制T细胞、肥大细胞、白细胞、巨噬细胞中和单核细胞释放多种炎症因子。
在信号通路方面：改变核因子κB(NF-κB）、激活蛋白-1(AP-1）的DNA结构，抑制相关的炎症因子释放；并能通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）抑制黏液蛋白编码基因表达。
2 稳定期COPD患者应用大环内酯类药物的临床依据及指南
2.1 大环内酯类药物对COPD作用的临床研究
2008年发表的一篇对中重度COPD患者给予红霉素（0.25g，每日2次）1年的随机对照试验（RCT）研究显示：使用红霉素可以明显延缓第一次急性加重的发作，同时1年中急性加重的次数可减少35%。
2010年我们的小样本随机、对照研究临床研究显示：对COPD患者应用6个月的红霉素，不仅明显减轻急性加重同时可以降低诱导痰中中性粒细胞数量及中性粒细胞弹性蛋白酶的含量。
2011年发表了为期1年关于阿奇霉素对中重度COPD影响随机、对照多中心的研究，结果显示阿奇霉素可以减少27%急性加重的次数。
2014年发表的针对频发急性加重COPD患者为期1年的RCT研究显示，阿奇霉素组急性加重发作明显减少（1.94 vs.3.22)。
2018年发表的小样本研究显示：对COPD频繁急性加重的患者（每年急性加重次数>4次），应用2～3年阿奇霉素在第1年可减少急性加重次数56.2%，第2年减少急性加重次数70%，第3年减少急性加重次数41%，提示阿奇霉素在第2年及第3年亦有明显效果。
2.2 临床应用指征
以上研究最主要的研究终点为阿奇霉素对急性加重的影响（距第1次急性加重的时间、急性加重的次数），其可以减少（27%～50%）的急性加重，在第2年甚至减少70%的急性加重次数。
随着证据积累的逐渐增多，在一些指南中使用阿奇霉素作为推荐方案用于减少COPD急性加重。
2017年欧洲呼吸协会和美国胸科协会及美国和加拿大胸科协会控制COPD急性加重指南中应用指征为：对于中重度COPD过去1年有1次以上中重度急性加重的患者，在给予优化吸入治疗的同时，建议长期应用大环内酯类药物来减少急性加重。其推荐级别有所不同，分别为有条件推荐（低级别证据）及Grade 2A。
而在2017慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）中推荐应用指征为：对于既往吸烟D组的患者，在常规治疗基础上仍有急性加重，可以考虑给予大环内酯类药物，证据级别为（B级）。
但是目前对于大环内酯类药物在COPD的临床应用，还存在一些问题：
（1）其具体作用机制尚不清楚；
（2）长期应用所产生的副反应；
（3）哪一类亚型的COPD患者对治疗最为有效。
这些都需要更多的研究来解决。
2.3 推荐剂量与疗程
目前临床研究应用的大环内酯类药物为阿奇霉素和红霉素，应用剂量：阿奇霉素0.25g，每天1次；0.5g，每周3次或红霉素0.5 g，每天2次，应用哪个剂量更为合适，尚没有明确的结论。
用药的基础机制主要是因为其抗炎作用，且需要长期应用，因此理论上认为小剂量应用同样有效，同时小剂量应用可以减少不良反应的发生。
大环内酯类药物是在肝脏代谢，有中重度肝脏损害（转氨酶超过上限3倍以上）不建议应用，肾功能损害亦不需要调整剂量。
在用药开始阶段及之后每3个月对听力、心电图及肝功能进行评估，同时应关注患者胃肠道症状，在应用1年后应该重新评估副反应及对患者的疗效（是否减少患者的急性加重），如果能使病人获益，可以继续应用阿奇霉素。
目前的临床研究大多数为1年时间，应用少于6个月疗效较差。
有研究显示应用2～3年的大环内酯类药物对急性加重亦有明显效果。
3 应用大环内酯类药物副反应的争议
2011年的多中心临床研究进一步证实了大环内酯类药物能够减轻COPD的急性加重，但直至2017年才被GOLD所推荐，期间主要围绕其副反应如：心脏毒副反应、耐药菌、听力障碍等进行争议与讨论。
3.1 心脏的毒副反应
2012年一篇回顾性队列研究显示：与应用阿莫西林相比，5 d的阿奇霉素可以轻微增加心血管的死亡率但具有统计学差异，表现为延长QT间期导致室性心律失常。
随后美国食品药品监督管理局（FDA）警示阿奇霉素可以改变心脏的电生理活动。
随后有作者指出，这篇文章是针对感染患者做的调查，因此该文章过高地估计了阿奇霉素对心律失常的发生率。
目前已有的数据显示，心电图QT间期延长及同时应用可能影响QT间期的药物是应用阿奇霉素的危险因素。
应用阿奇霉素出现心律失常副反应的大多数患者都存在危险因素，而无危险因素时出现机率是非常低的（低于0.001%）。
应用阿奇霉素前应充分评估心脏的基本状况，在排除心脏危险因素（主要是心电图QT间期延长及应用会影响QT间期的药物）后，长期应用大环内酯类药物的患者其心脏不良反应并没有明显增加。
3.2 耐药菌
长期应用大环内酯类药物引起的耐药菌是争论的一个焦点。在Albert等的研究中发现，用药1年后出现对大环内酯类药物的耐药（80%vs.40%）。
在另外一项研究中，COPD患者接受大环内酯类药物6个月，痰液中链球菌对大环内酯类的耐药是对照组中的4倍（54%vs.14%)，这一情况引起了对耐药菌从COPD患者大范围传播到普通人群的担心，同时也让人警惕会导致对大环内酯类药物敏感的军团菌及非结核分枝杆菌等菌株的耐药。
亦有研究显示小剂量应用1年的阿奇霉素（剂量和用法分别为500mg，每周3次和250mg，每天1次），其痰液及咽拭子中常见的细菌病原菌：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌、葡萄球菌的定植均有所下降。
近期的研究显示，长期应用2～3年的阿奇霉素（500mg，每周3次）的患者，3年中其急性加重的次数分别为56.2%、70%和41%，其中分离出常见病原菌COPD急性加重患者例数在用药后12个月时下降12.5%，在24个月时下降17.3%。
分离出绿脓杆菌的COPD急性加重患者例数在用药后12个月时增加7.2%，在24个月时增加13.1%。
尽管在不同剂量下长期应用大环内酯类药物均产生了一些临床耐药菌，但目前的临床证据显示尚未出现耐药菌的播散。
另一方面，研究发现随着耐药菌的增加可以观察到定植菌数量的下降，但尚不清楚耐药菌与定植菌数量的改变是否存在相关性，仍需进一步的研究与观察。
3.3 胃肠道症状及听力障碍
在治疗过程中最常见的副反应为胃肠道症状，比如腹泻，这是早期退出试验的最主要原因；其次是听力减退（25.4%vs.19.7%），无论是继续接受药物治疗还是退出试验的患者约1/3可恢复到正常。
在一篇综述中显示大环内酯类药物的患者其总体的严重的不良事件的发生率要低于使用安慰剂组（28.3%vs.33%），显示患者对大环内酯类药物具有良好的耐受性，长期应用大环内酯类药物其严重不良事件并不会明显增加，但是其听力损害的发生率会增加。
4 结语
来源于中国实用内科杂志，作者马南、何志义
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慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年 修订版）（下载PDF）
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