疑难胆汁淤积性肝病的临床诊断思路
疑难胆汁淤积性肝病的临床诊断思路
摘要：
胆汁合成缺陷、跨膜转运障碍和（或）排泄阻塞均可造成胆汁淤积,其病因涉及多个方面,通过影像学检查甄别肝内外胆汁淤积症,缩窄鉴别诊断范围,结合常见和少（罕）见病因的特征和诊断标准进行全面排查,才能作出准确的诊断。
对于疑难胆汁淤积性肝病,尤其是遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症,可通过肝外表现和"预警"指征进行快速识别,综合病理检查、基因检测等结果,明确诊断,为进行精准的治疗提供依据。
关键词：
疑难肝病;胆汁淤积;遗传;黄疸;门脉高压;
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胆汁合成缺陷、跨膜转运障碍和(或)排泄阻塞均可造成胆汁淤积，病变部位从肝细胞、毛细胆管到各级胆管，病因涉及感染、免疫损伤、药物毒素、内分泌异常、良恶性浸润、遗传代谢等多个方面，且常有复杂的肝外表现，需要进行临床识别和系统分析，能作出准确的诊断。
本文对胆汁淤积的鉴别诊断思路进行归纳综述，并对疑难胆汁淤积性肝病的病因进行系统分析。
一、识别以胆汁淤积为主的肝损伤类型
肝病患者常以转氨酶升高、黄疸、肝衰竭、肝硬化、门脉高压、肝肿大、肝占位、孤立生化学指标异常等模式就诊，区分肝损伤类型，有助于进行下一步的病因分析。
以胆汁淤积为主的肝损伤类型在临床症状和体征方面，更常表现为疲劳、皮肤瘙痒、大便颜色变浅、肝肿大、骨质疏松和黄色瘤，伴或不伴黄疸。
其他生化指标改变，如胆汁酸升高、高胆固醇血症和高直接胆红素血症反映了血清中胆汁成分的潴留。
组织学方面，急性和慢性(病程>6个月)胆汁淤积存在基本病理改变。
急性胆汁淤积(胆红素淤积)可见毛细胆管内胆栓，伴或不伴肝细胞和kuffper细胞淤胆，于肝腺泡3区最为明显，区胆管和段胆管以上的急性大胆管梗阻可见胆汁湖形成和胆汁梗死。
慢性胆汁淤积(胆盐淤积)可见汇管区周围肝细胞羽毛样变，Mallory-Denk小体形成，细胞内铜或铜相关蛋白沉积，形成疏松水肿带(“空晕”征)，伴纤维化，甚至形成七巧板样肝硬化改变。
综合以上特点，识别出胆汁淤积为主的肝损伤类型，下一步再进行具体病因的鉴别诊断。
二、基于影像学检查，甄别肝外胆汁淤积
胆汁淤积按照发生部位分为肝外胆汁淤积(直径>100μm的各级胆管)和肝内胆汁淤积(直径≤100μm各级胆管和肝细胞)。
肝外胆汁淤积通过彩超、CT、磁共振胰胆管造影(MRCP)、经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)或胆道闪烁显像等影像学检查，可发现胆管扩张、狭窄、闭锁、炎症、畸形和占位等病变特征，有效地缩小了鉴别诊断范围。
部分疾病同时累及肝内外胆管，但由于肝外胆管的病变特征同样可通过影像学甄别，因此，将这部分病变在肝外胆汁淤积中进行描述。
1．肝外胆汁淤积
肝外胆汁淤积的病因相对单一，新生儿胆汁淤积需重点识别胆道闭锁，早期进行Kasai手术治疗，减少或延迟肝移植手术。
成人肝外胆汁淤积的最常见病因是结石病和恶性梗阻(包括肝胆道和胰腺肿瘤、肝门部淋巴结压迫等)，其中结石病合并的基础疾病易被漏诊:
上述基础疾病相关结石症具有发病年龄小、胆囊切除术后复发、直系家属罹患胆石病等临床特征，可作为“预警”指征。
2．肝内外均可累及的胆汁淤积
免疫、感染、药物、遗传缺陷等多种病因可导致肝内外胆管损伤，不能严格定位为肝外或肝内胆汁淤积，常见病因包括:
少(罕)见病因往往是疑难胆汁淤积性肝病的重点，包括:
(1)胆管结构异常:
(2)浸润性疾病:
(3)感染性疾病:
AIDS及其他形式免疫抑制相关的感染性胆管炎常表现为难以控制的、慢性的机会性感染，晚期可进展为继发性硬化性胆管炎，合并胆管消失，呈进行性加重的胆汁淤积。
免疫球蛋白、补体、炎症因子、淋巴细胞亚群等检查可初步筛查，基因检测可发现原发性免疫缺陷的遗传背景，如孟德尔遗传易感分枝杆菌病、白细胞介素(IL)-2受体α(CD25)缺陷等。
(4)血管性疾病:
三、从常见病到罕见病，鉴别肝内胆汁淤积
肝内胆汁淤积在慢性肝病中普遍存在，感染(嗜肝和非嗜肝病毒、细菌及寄生虫等)、药物损伤、自身免疫性疾病、酒精中毒、肿瘤和遗传代谢等任何引起肝细胞和胆管细胞损害的因素均可导致肝内胆汗淤积的发生。
常见病因方面，需重点注意原发性胆汁性胆管炎(PBC)和药物性肝损伤。
肝内胆汁淤积少(罕)见病因包括:
(1)免疫损伤:
移植物抗宿主病(GVHD)发生于异基因移植术后，是由免疫系统识别异己的功能引发的多器官综合征，主要靶器官为皮肤、胃肠道和肝脏。
96%的肝脏受累患者有皮肤和(或)胃肠道受累，因此特征性皮疹和胃肠道表现常可提示肝损伤为肝脏GVHD，有助于同肝窦阻塞综合征和继发感染相鉴别。
确诊需要行肝组织病理活检，主要的组织学表现为广泛的胆管损伤、胆管上皮细胞变性和脱落及小胆管淋巴细胞浸润。
(2)浸润性疾病:
良恶性浸润均可导致肝内胆汁淤积，血液系统恶性肿瘤常因发热、贫血、出血和肝脾淋巴结肿大被识别。
良性浸润性疾病如结节病是系统性肉芽肿性疾病，典型病理改变为多发性非干酪样上皮肉芽肿，肝外受累器官主要为肺部和淋巴结，肝脏受累时，非干酪样上皮肉芽肿分布于汇管区和汇管区周围，伴小叶间胆管受损，小淋巴细胞浸润。
(3)物质沉积:
淀粉样变性临床表现多样，具有提示意义的临床特征包括肝肿大(常伴无症状、无黄疸的高ALP和γ-GT血症)、大量蛋白尿、心脏传导异常和(或)心力衰竭、肌肉增大、蜡样皮肤、周围神经病变等，考虑到淀粉样变的可能性，可通过组织病理活检刚果红染色和偏振光显微镜检查进行确诊，再结合免疫组化、免疫固定电泳、流式细胞术、基因检测等检查结果进行淀粉样变性的具体分型。
(4)内分泌异常:
以垂体柄阻断综合征为典型，各种激素缺乏可导致新生儿肝内胆汁淤积及成人期胆汁淤积性肝硬化，对伴生长发育迟缓、低血糖的患者，应早期进行激素水平检测，识别内分泌异常。
(5)遗传代谢性疾病:
遗传代谢性疾病所致的肝内胆汁淤积症是鉴别诊断的难点之一，以下将单独进行分析。
四、按γ-GT和总胆汁酸(TBA)水平分类，分析遗传代谢性疾病相关的胆汁淤积
见表1，按是否伴γ-GT和TBA水平升高，胆汁淤积可分为以下4类:
(1)低γ-GT、TBA正常或下降型:
见于先天性胆汁酸合成(母核修饰、侧链氧化)障碍，质谱分析结果可发现异常胆酸，基因测序可进行相互验证。
先天性胆汁酸合成障碍早期诊断，并使用胆酸、鹅去氧胆酸等合适的替代治疗方案，部分患者可获得良好的治疗效果。
(2)低γ-GT、高TBA型:
低γ-GT是遗传代谢性疾病相关胆汁淤积的强烈提示指标。
见于胆固醇合成障碍、胆汁酸酰化障碍、除3型外的家族性肝内胆汁淤积症和关节弯曲-肾小管功能不全-新生儿胆汁淤积(ARC)。
随着基因测序和分析能力的发展，越来越多的低γ-GT型胆汁淤积的致病基因被发现和功能验证。
(3)高γ-GT、TBA正常或下降型:
见于原发性特发性胆汁酸吸收不良(IBAM)，影响环节为胆汁酸肠道转运障碍，减少胆汁酸的肠肝循环。
(4)高γ-GT、TBA升高型:
五、重视肝外表现，是部分胆汁淤积的鉴别突破点
结合上述分析，部分病因为系统性疾病，肝外表现常成为鉴别诊断的突破点，见图1。
以上梳理了胆汁淤积的鉴别诊断思路并概述了其常见和少(罕)见病因，临床特征是诊断的基础，加之影像、病理、基因测序等实验室检查相互验证，让更多胆汁淤积病因得到确诊。同时，随着诊断技术的提高，更多的病因正在被探索和认知。
作者：陈淑如 崇雨田 李新华
单位：中山大学附属第三医院感染性疾病科
来源：临床内科杂志,2021,38(07):433-437.
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