乳酸和微循环：作为循环休克复苏时血流动力学最佳化的合适目标
乳酸和微循环：作为循环休克复苏时血流动力学最佳化的合适目标
重症行者翻译组 子木译
综述目的
对近期研究加以讨论，以乳酸和微循环为焦点，对急性循环衰竭采用灌注指导的复苏措施的可行性进行探讨。
近期的发现
对于休克患者，高乳酸血症预后差。合适的临床情况下，高乳酸血症可能反映组织灌注不足。尽管复苏，持续的高乳酸血症与病死率和致残率高度相关。重要的是，乳酸的变化趋势和血液动力学静态指标（如血压，特别是低血容量休克的初期），之间关联性很小。在复苏早期，乳酸指导的复苏是有效的，可能优于血流动力学指导的复苏。与高乳酸血症类似，休克患者微循环受损无处不在，即使血流动力学代偿时（如，隐匿性休克），微循环障碍也很明显。而且，持续的微循环障碍预后差，反映了当前休克持续存在和/或长期的损害存在。尽管以微循环指导的复苏试验还需要待以时日，但朝向这一目标的研究取得了些进展。
总结
尽管还存在诸多问题，以乳酸和微循环为核心、基于灌注的多模态复苏方案正在兴起。该模态中，高乳酸血症和微循环对休克的诊断有利，可能有助于指导初始阶段的复苏，并可能反映复苏效果和医源性伤害（如，液体超负荷）。
前言
尽管历经数十年的研究，急性循环衰竭的治疗仍然面临挑战。这在很大程度上，是由于无法明确地监测组织灌注。由于休克的病理机制是灌注不足，这种灌注不足是病人治疗的主要障碍。传统意义上，诸如液体复苏等治疗干预措施，旨在改善静态的、全身的血流动力学参数，如平均动脉压(MAP)和心输出量(CO)。这些参数相对容易测量，准确度和精确度高，被认为是主要的决定因素。因此，这些参数被认为是器官灌注较好的替代指标。对MAP和CO的依赖一直延续到今天。然而，人们越来越多地达成共识，即这些宏观血流动力学参数实际上并不能反映组织灌注。究其原因，首先，血流动力学数值的变化可能被儿茶酚驱动的代偿所掩盖。其次，以MAP、CO和中心静脉压(CVP)恢复正常的复苏，越来越被认为是有害的液体过负荷的成因。人们越来越关注组织灌注的直接测量，如血清乳酸和外周组织微循环，来取代这些传统参数。本综述，我们重点介绍近年来支持急性循环衰竭的多模态、灌注指导的复苏方面的研究，关注重点集中在乳酸和微循环的监测。
休克早期的高乳酸血症提示预后差，可反映组织灌注不足
毫无疑问，当休克诊断时，乳酸超过2mmol/l，尤其超过4 mmol/l时，患者的病死率和致残率增高。这种关联可能反映了灌注不足。这也支持，高乳酸血症作为休克的一个重要预警信号，应该立即启动复苏。
尽管持续了数小时的复苏，持续的高乳酸血症与预后不良的关系更为密切。多个研究提示，在脓毒性休克和心脏性休克患者中， 历6-24小时的复苏以后，持续存在的高乳酸血症患者（乳酸超过2mmol / l），而不是最初存在的高乳酸血症患者，其病死率和致残率增加。在任何一种休克的复苏过程中，6-24小时的乳酸水平降低超过20-60%，能够预测病死率降低。入院时乳酸超过2-4 mmol /l的患者，确实病死率更高；其中持续性高乳酸血症超过24小时以上的患者，其预后更差。进一步的探索，FINNAKI试验的回顾性分析显示，入院时乳酸超过2mmol/L患者，只有单变量分析显示出病死率更高，而多变量分析并没有提示病死率增加。但是，持续高乳酸血症超过72小时，其病死率增加。一项纳入各种形式循环休克的荟萃分析同样证明，6-24小时内高乳酸血症的改善，可带来生存获益。这些研究和以往的研究，促成了将“尽管经过充分的液体复苏，高乳酸血症超过2mmol/L”，写入sepsis-3.0诊断标准之中。
仅在休克初始阶段，高乳酸血症与血流动力学参数异常相关
循环休克期间，乳酸与全身血流动力学参数的关系令人费解。一方面，他们似乎毫不相干。例如，在治疗脓毒性休克时，乳酸的降低改善病死率，而MAP、CVP和ScvO2的升高并不改善病死率。事实上，感染性休克治疗的ARISE研究的二次分析显示，单一的高乳酸血症超过4.0 mmol/l，不合并低血压，并不增加其病死率和致残率 。此外，在脓毒性休克患者中，复苏到某种正常或高动力学状态时，乳酸浓度并无差异。另一方面，一些人注意到，高乳酸血症乳酸超过2.0 mmol / l，且MAP低于65mmHg，在脓毒性休克时和复苏24小时以后是独立的死亡预测因子，尽管两者之间的相关性还未明了。
对于这些差异有几种解释。似乎在休克的初期和休克的低血容量时期，高乳酸血症确实与全身糟糕的血流动力学状态相平行。在这些情况下，液体复苏能够发挥作用。然而，这种血流动力学的不一致性和液体治疗的快速的失效性，严重限制了基于血流动力学复苏的疗效。
以快速降低乳酸为目标的休克复苏是有效的，至少在早期复苏是有效的
基于以上表述，我们了解为什么乳酸是指导复苏的一个有吸引力的临床参数。纳入乳酸的随机对照试验，不断取得令人鼓舞的结果。一项研究显示，对于脓毒性休克患者，应用监测静脉乳酸降低分级协议（2h降低10%，4h降低20%，6h降低30%）取代监测ScvO2，来比较这两种早期目标指导的治疗效果。乳酸指导组的患者，尽管接受了更多的液体，他们60天病死率和致残率更低。该研究与以往乳酸指导的复苏试验的发现相一致。目前的研究，还局限在乳酸指导急性期休克的复苏的初始阶段，常常是在休克诊断后6-8h。原因是多方面的。如上所述，在最初阶段，持续性的高乳酸血症与病死率之间的相关性最强。正如本文后面所阐明的，在休克的亚急性期，乳酸达到正常减缓，且受多个因素影响，持续的乳酸指导的复苏可导致液体超负荷。
即使全身血流动力学得以代偿，微循环障碍在休克中普遍存在
随着休克的发生，即使在静态血流动力学参数（如隐匿性休克）没有发生变化的情况下，微循环也显示出明显的功能障碍。例如，脓毒症休克复苏的最初6h，人们注意到，舌下微循环损伤的严重程度与MAP的下降、CO的降低或混合静脉氧饱和度(SmvO2)的降低无关。不仅如此，复苏24小时之后，血流动力学正常的脓毒性休克患者与血流动力学增高状态的患者相比，其微循环受累的情况相似。在感染性休克的动物模型，复苏最初2h内输入多巴酚丁胺，能够显著改善舌下及小肠黏膜微循环，与乳酸平行下降趋势一致，但是对于MAP、CVP或SmvO2却无作用。失血性休克患者， 12 h内输血同样改善微循环参数，而不影响MAP、CO或乳酸。心源性休克患者，机械支持开始时，其生存者和非生存者相比，虽然在其微循环特征存在显著性差异，但血流动力学或乳酸没有显著性差异。然而，在某些情况下，确实观察到乳酸与血流动力学的参数的一致性变化。例如，在脓毒性休克患者，液体复苏改善了微循环、CO和高乳酸血症，但只是在复苏的最初24小时之内。在出血性休克的动物模型中，舌下微循环异常快速发生，且伴有CO和 MAP降低，同时乳酸升高。然而，经过3h以上的复苏过程，CO和MAP逐渐正常，但微循环障碍和高乳酸血症持续存在。总体上，在初始阶段，微循环障碍可能与血流动力学异常变化趋势相一致，是急性循环衰竭极其敏感的指标，且应该尽早启动复苏。
休克中持续微循环障碍的患者预后不良
当伴有持续性高乳酸血症时，越来越多的证据显示，持续的微循环紊乱增加病死率和致残率。例如，在感染性休克患者，启动复苏24-72 h后，研究发现皮肤和舌下黏膜的毛细血管灌注持续异常，其序贯器官衰竭评分（SOFA）更高、液体正平衡更多、升压药的使用量更大，乳酸浓度更高，病死率更高。该结果与早期的儿科感染休克患者的研究结果相一致。他们发现，在经过24小时的复苏后，幸存者和非幸存者的微循环同样受损。但在第2天，尤其是第3天，只有幸存者的微循环得到改善，而非幸存者的微循环中表现出持续的损伤。通过比较乳酸和微循环，发现两者都是很好的预后指标。最近，在脓毒性休克患者的研究显示，脓毒症患者24小时后，合并高乳酸血症（＞4 mmol / l）和低灌注，与同等的乳酸血症不合并低灌注的患者相比，其病死率和致残率更高。在成人心源性休克患者中，VA-ECMO支持下，舌下微循环的异常也被认为是预测病死率的有力指标。这进一步支持微循环监测的价值。
尽管复苏有效，持续性微循环障碍可能反应损伤长期存在
尽管微循环障碍是普遍存在的，且预后不良，在低容量休克的初期，有时可能反应血液动力学的异常。在亚急性期（＞24h），微循环变得更加难以解释。全身血液动力学通常正常，而与此同时，微循环参数要么正常化（反应休克已经解决），要么是持续数日（提示持续存在缺血性损害），要么休克持续存在，要么存在医源性损害（如，液体过负荷））。例如，在一项有关脓毒性休克的研究中，在诊断休克时，微循环异常与乳酸升高有关，但在启动复苏24 -72小时后，乳酸在很大程度上恢复正常，提示休克已经解决，而微循环仍然异常。相反，在另一组合并高乳酸血症的脓毒性休克患者中，尽管经过了48h的治疗，补液使血流动力学参数得以改善，但乳酸水平或微循环没有发生改变，这表明休克持续存在。有人认为，这种延迟的、对液体治疗敏感的状态，使微循环更适于评估器官功能障碍，而不是指导复苏。其他人则反驳说，由于微循环监测是唯一能够区分休克模式，如普遍低流量状态还是不均匀的毛细血管血流状态，微循环监测可防止进一步液体输入，并建议更有针对性的治疗（如，硝酸甘油和正性肌力药物）。此外，如上所述，当微循环与其他灌注参数（如乳酸）相匹配时，这种对液体治疗不敏感的情况，实际上不支持任何进一步的液体输入，因为输液可能仅仅改善生命体征，却造成有害的液体超负荷。换句话说，微循环监测可以帮助诊断隐匿性休克，并指导和限制急性期和亚急性期的复苏。
继续等待微循环指导的复苏试验
尽管已有多个随机对照研究评价了乳酸指导的复苏，我们还在等待一项纳入微循环的研究。没有这样的研究，推测积极复苏策略仍将停留在研究领域，而不能推广至床旁去运用。随着暗视野显微镜应用更加广泛，以及自动分析技术得以改进，微循环试验会继续推进。一项充满前景的、正在进行的研究称之为MICROSHOCK“微休克”试验，以入住急诊室的创伤性失血性休克患者为研究对象，近期研究阐明了舌下影像的可行性和安全性。尽管未用暗视野显微镜，其它评价周围灌注的措施，如毛细血管再充盈时间（CRT），通过比较发现，对于脓毒症休克，并不支持传统血液动力学目标导向的策略。当联合外周灌注指标指导液体复苏时，致残率更低。
乳酸指导复苏和微循环指导复苏的注意点
关于血清乳酸的监测，众多研究不断强调了它的复杂性，并且需要谨慎解释高乳酸血症的原因。例如，在感染性休克的动物（绵羊）模型，复苏时，输入艾司洛尔和右美托咪啶，降低内源性乳酸水平，增加外源性乳酸清除，而不影响心输出量。这与先前的临床研究结果一致，即在感染性休克患者，应用ß-受体阻滞剂治疗，可使入院时乳酸浓度降低。这一点提示，那种认为乳酸是糖酵解代谢副产物，且只是缺氧的指标的观念，显然是一种误解。事实上，高乳酸血症不完全只与氧输送下降相关；而是，乳酸是一个关键的糖异生前体，该前体由肾上腺素驱动和外源性儿茶酚胺增加促进，当缺血甚至脓毒症中毒本身发生，肝脏对乳酸清除减少，从而其血清浓度可能升高。
尽管休克期间出现更明显的微循环变化，但仍有许多担忧。也许这种快速可靠的量化暗视野显微镜、最现代的测量微循环的监测技术也存在缺陷，仍然充满挑战性。与传统的手工评估相比，最新一代数据分析仪采用自动化分析仪，仍不可靠和不准确。然而，随着技术的进步，这项技术肯定会提高。另一种可能性，是开发一种更简单的分级系统，例如， “床旁微循环”评分（5分制），它只需要2分钟的计算，达到与传统的45分钟的分析结果一致。反之，通过这个系统还可证实机器和人工的差别，微循环监测可能演变成类似于超声心动图的一种多用途技术，即最不熟练的操作人员可以得到基本但重要的信息，而高度熟练的操作人员能够获得更详细的数据。另一个持续的关注是，最常用监测部位—舌下区域的实用性。舌下区域微循环通常被用于监测，是由于它很容易获得，而且可采集大量的数据，近期研究也应用了这种手段，支持舌下，肠粘膜和结膜微循环密切相关，表明普遍存在交感血管收缩机制。
在采纳乳酸指导和/或微循环指导复苏之前，还需要解决的其它问题，包括研究的异质性，以及这些有前景的、基于灌注的技术（如毛细血管再充盈时间）的策略相互间的关系。如上图所示，不幸的是，文献中充斥着异质性，包括不能区分出正常动力状态的感染性休克和高动力状态的感染性休克，不能对休克复苏的不同阶段评估；还包括使用不同的动物模型以及使用非标准化的诊断标准和复苏协议。除此之外，还有其它充满希望的、技术上更简单的灌注参数，包括毛细血管再充盈时间和组织静脉-动脉二氧化碳分压差，其两者的结合可能会提供高评价精度。
结论
急性循环衰竭仍然难以治疗。因为休克定义为组织灌注不足，复苏监测时，乳酸和微循环是关注重点。沿着这个方向向前延伸，以灌注指导复苏的时代即将来临（见图1）。具体来说，高乳酸血症和微循环紊乱可支持休克的诊断，并指导初期的复苏。经过24小时，持续的高乳酸血症和异常的微循环可能表明，休克持续存在，需进一步复苏治疗。微循环监测还可以提供有关休克机制方面的信息。当然，这必须与潜在病因的治疗相吻合。另外，任何一种协议，无论曾经验证有多么好，都不能完全取代一位有经验、持怀疑态度的临床医生的判断和反复的再评估。
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