从药动学/药效学角度优化头孢哌酮/舒巴坦的临床给药方案
头孢哌酮(cefoperazone)是一种具有广谱抗菌活性的第三代头孢菌素，对大多数野生型肠杆菌科细菌都有活性，对于铜绿假单胞菌也有较好的抗菌作用 。头孢哌酮与舒巴坦组成的复合制剂头孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam，SCF)扩大了包括鲍曼不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性菌在内的抗菌谱，对多数产A类酶菌株保持活性，而易受C类酶影响。
头孢哌酮/舒巴坦在临床中应用广泛，而在临床患者中，由于患者的基础疾病、感染病原菌等情况复杂，合理制定用药方案仍存在较大挑战。如患者肾功能减退时，药物的分布容积(distribution volume，Vd )可因多种因素的影响而发生变化，如水肿、脱水，又如血浆白蛋白降低使游离药物增多，致分布容积增大，最终血药浓度仍可能较正常肾功能患者低。对于老年患者，由于体内各组成成分、血流量和生理功能和青壮年者相比均有较大变化，导致药物的体内过程各环节，包括吸收、分布、代谢和排泄均有变化，其中以对消除过程影响较为显著。
头孢哌酮/舒巴坦作为一个复方制剂，本文将从PK/PD角度综述针对不同人群如何调整用药，达到在临床上合理用药的目的。
1 头孢哌酮/舒巴坦的药动学特征及给药方案优化
1.1 健康人群的药动学特征及给药方案优化
头孢哌酮3 g静脉滴注15 min，血药峰浓度(Cmax )为430.9 μg/mL，曲线下面积(AUC 0→∞ )为356 μg·h/mL。舒巴坦1.5 g静脉滴注15 min，Cmax可达83.4 μg/mL，AUC 0→∞为77.7 μg·h/mL，见表1。单独注射头孢哌酮、舒巴坦与同时注射等量头孢哌酮/舒巴坦相比，药动学参数均无明显变化，提示两药联合后其药动学无明显相互作用。
头孢哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液，包括胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫和其他组织及体液中。家兔静脉注射头孢哌酮400 mg/kg 1 h后，头孢哌酮在尿、胆汁及肾组织的浓度可以超过同时期血浓度几倍至几十倍以上。肝、脾、胆囊壁、骨髓、睾丸(或卵巢)及心脏的组织体液浓度约为同时间血浓度的1/4~1/5，小肠中也有较高浓度。血供较少的组织如肌肉、骨髓、脂肪、房水及脑脊液等也能测到一定药物浓度，约为血浓度10%及以下。
头孢哌酮蛋白结合率高(70%~93.5%)，舒巴坦的蛋白结合率约为38%。
头孢哌酮在体内几乎不代谢，主要由胆汁排泄(40%以上)，少部分经肾排泄(20%~30%)，其半衰期(t1/2)约为1.7 h。舒巴坦主要经肾排泄(90%)，其t1/2约为1 h。
1.2 头孢哌酮/舒巴坦在肝损害患者中的药动学特征及给药方案优化
当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮的t1/2通常延长，并且尿液排出量增加。
肝移植患者静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦3 g(2:1，含头孢哌酮2 g，舒巴坦1 g)30 min后，头孢哌酮和舒巴坦的清除率均为术中高于术后，两者的术后t1/2均延长，且高于术中t1/2 (表2) 。
轻中度肝损害患者无需调整给药方案，然而严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肾功能损害时，应监测头孢哌酮血药浓度，根据需要调整用药剂量。对这些患者如未密切监测血药浓度，头孢哌酮的每日剂量不应超过2 g。舒巴坦主要经肾脏代谢，肝损害的患者一般不需要调整剂量。
1.3 头孢哌酮/舒巴坦在肾损害患者中的药动学特征及给药方案优化
头孢哌酮/舒巴坦3 g(2:1，含头孢哌酮2 g，舒巴坦1g)q12 h给药时，头孢哌酮药动学参数没有因肾损害或透析而发生明显变化，健康受试者和患者t1/2无明显差别。舒巴坦在肾损害患者中的总清除率和肌酐清除率高于健康受试者，t1/2明显延长至9.7 h(表3)。
患者的肌酐清除率小于30 mL/min时，头孢哌酮/舒巴坦3 g(2:1)复方制剂给药一次，给药12 h后补充等效剂量的头孢哌酮单药以降低舒巴坦每日2 g的总剂量；这种调整适用于肌酐清除率小于15 mL/min的情况；对于肾病晚期的患者进行血液透析后仍可按照该方案进行治疗。
1.4 头孢哌酮/舒巴坦在老年患者中的药动学特征及给药方案优化
健康老年人静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦(1:1，含头孢哌酮1 g，舒巴坦1 g)后的药动学参数，与成年人相比，头孢哌酮的差异不明显，而舒巴坦存在明显差异(清除率下降约54%，分布容积降低近50%，达峰浓度升高100%，AUC升高约130%)。
在伴有轻度肾损害和肝损害的老年人群中进行了头孢哌酮/舒巴坦3 g(2:1，含头孢哌酮2 g，舒巴坦1 g)的药动学研究，与健康成年受试者相比，头孢哌酮的药动学参数没有明显变化，舒巴坦显示出t1/2延长。
在伴有严重腹腔感染(肌酐清除率在25~118 mL/min之间)的老年患者中，头孢哌酮的t1/2明显延长，清除率下降，见表4。
由于肾功能下降，老年人使用含舒巴坦制剂时，药物在体内的清除减慢，应结合肾功能情况，适当减少舒巴坦的用量；而肝功能正常时，头孢哌酮用量可不调整。
1.5 头孢哌酮/舒巴坦在腹膜透析患者中的药动学特征及给药方案
优化腹膜透析患者在给予头孢哌酮/舒巴坦3g(2:1，含头孢哌酮2g，舒巴坦1g)复合制剂时，头孢哌酮的药动学参数没有明显变化，舒巴坦在腹膜透析者中表现出t1/2延长，清除率下降(表5)。
头孢哌酮在腹膜透析患者中无需调整剂量，舒巴坦则在体内的消除减慢，需调整使用剂量。
1.6 头孢哌酮/舒巴坦在感染患者中的药动学特征及给药方案优化
来自华山医院的周颖杰等采用非对照前瞻性研究方法对头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR糖非发酵菌医院获得性肺炎(HAP)的临床疗效、微生物学疗效及安全性评价，自2009年1月至2012年12月入组了55例上海市华山医院的HAP患者。通过采血测定受试者用药后头孢哌酮及舒巴坦的血药浓度，计算受试者的PK参数，发现在HAP患者，头孢哌酮和舒巴坦的t 1/2 分别为(3.62±1.24)h和(1.66±0.61)h，较文献报道健康受试者延长；AUC0-τ分别为(521.48±204.19)mg·h/L和(80.77±41.87)mg·h/L，Vss分别为(21.04±7.88)L和(28.93±15.73)L，均较健康受试者增大；头孢哌酮稳态清除率(CLss)为(4.72±1.76)L/h，较健康受试者减少，而舒巴坦(16.88±15.69)L/h，较健康受试者增加。该研究提示对于HAP合并肾损害时，可考虑调整舒巴坦的剂量，合并肝功能异常，应注意头孢哌酮的剂量 。
2 头孢哌酮/舒巴坦对于部分常见临床病原的流行病学数据
头孢哌酮/舒巴坦目前临床上参照头孢哌酮的折点数据。
图1列举了纳入全球50余个国家和地区的监测网络(antimicrobial testing leadership and surveillance，ATLAS)中2018—2019年4种临床常见革兰阴性菌头孢哌酮/舒巴坦的MIC分布。鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌分离株主要集中于高MIC区域，而大肠埃希菌整体MIC值较低，分布相对较平均。
CHINET监测网中提供了几种重要临床分离菌在2009—2019年间的耐药性变迁情况的数据，如图2所示，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率变化平缓，而鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌从2016年开始有所上升。
3 头孢哌酮/舒巴坦PK/PD特征优化给药方案
头孢哌酮、舒巴坦均属于时间依赖性抗菌药物。目前较多文献及2018年中国医药教育协会感染疾病专业委员会发表《抗菌药物药动学/药效学理论临床应用专家共识》支持对于头孢菌素的药动学/药效学(PK/PD)指数为%fT>MIC，靶值为60%~70%。通过增加给药次数、延长滴注时间提高%fT>MIC，可提高临床疗效。
通过蒙特卡洛方法模拟不同给药方案下的达标概率(probability of target attainment，PTA)，计算累积响应百分率(cumulative fraction of response，CFR)，可以评价头孢哌酮/舒巴坦治疗不同细菌感染的预期治疗效果。姚欣凯等模拟了16种给药方案，其中头孢哌酮/舒巴坦3.0 gq8 h对于ICU患者分离到的大肠埃希菌，其CFR均大于90%，可作为初始给药方案。辛栋轶等发现3.0 g q8 h的给药方案对敏感、中介、耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌%T>MIC值分别为104.5、83.25和62.0。刘佳等模拟针对鲍曼不动杆菌(MIC50 定为16 mg/L)感染患者的治疗，头孢哌酮/舒巴坦在3 g q6 h，6 g q6 h和6 g q8 h给药方案下，药效学指标达标(%fT>MIC大于40%)的概率分别为92.04%，99.63%和97.04%，由于6g q6h和6g q8h方案临床一般不采用，因此推荐临床给药方案3 g q6 h。周颖杰等按临床治愈与失败的疗效结果，以28例鲍曼不动杆菌感染的HAP受试者的血药浓度数据进行群体药代动力学分析，比较头孢哌酮和舒巴坦的%fT>MIC值。发现头孢哌酮/舒巴坦联合给药时，舒巴坦%fT>MIC值预测临床疗效的靶值为32.3%。
头孢哌酮%fT>MIC值以文献报道的50%为靶值，舒巴坦以该研究中寻找到的32.3%为靶值，按给药方案分组分析，MIC<8 mg/L时，3.0 g q6 h及q8 h滴注2 h给药方案，预测可以获得良好的临床疗效；MIC<4 mg/L时，3.0 g q8 h滴注1.5 h与3.0 g q12 h滴注2 h的给药方案，预测可以获得良好的临床疗效 。对于舒巴坦单药进行肾损害患者中的蒙特卡洛模拟，%fT>MIC的靶值为60%，患者的肌酐清除率(CLcr)为15 mL/min，MIC<4 mg/L时，给药方案为1 g q12 h时鲍曼不动杆菌的PTA可以达到90%；而患者CLcr为90 mL/min，MIC<4 mg/L时，给药方案为2 g q6 h才可使鲍曼不动杆菌的PTA可以达到90%。除制定给药剂量和频次的策略以外，也有研究支持延长输注时间可能获得较好的治疗效果。Sutep等研究发现在呼吸机相关性肺炎(VAP)患者中，在血清白蛋白1.7~2.4 g/dL及CLcr为90~120 mL/min，%fT>MIC的靶值为60%时，对于高MIC(如8 μg/mL)的鲍曼不动杆菌，从1h延长至4h输注时间是有效的给药策略，1 g q6 h, 2 g q12 h, 2 g q8 h以及2 g q8 h都可以使PTA达到90%；MIC为16 mg/L时，给药方案需调整为2 g q6 h或3 g q8 h。对于脓毒血症患者，%fT>MIC的靶值为60%，MIC<4 mg/L时，舒巴坦1 g，q12 h或1 g, q8 h的给药方案在延长4h输注后，PTA可达到90%以上。
4 小结
头孢哌酮/舒巴坦是一个在我国已临床应用多年的经典合剂药物，对于呼吸道感染；泌尿道感染；腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染；败血症；脑膜炎；皮肤和软组织感染；骨骼和关节感染；盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖系统感染等有很好的治疗作用。但随着细菌耐药趋势的日益严峻，以及特殊人群特殊病理生理状态下的剂量优化需要，对于更合理使用头孢哌酮/舒巴坦提出了更高的需求。因此，临床实践中应结合药物的药动学/药效学特点，对于部分重症患者和高MIC病原菌感染者，可以采用增加给药频次、剂量、延长输注时间等方式来提高治疗效果。
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