氨力农、米力农和奥普力农等PDE Ⅲ在心力衰竭患者中应用的专家建议
磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂在心力衰竭患者中应用的专家建议
然而，PDE Ⅲ抑制剂的不规范应用可能增加急性心衰患者发生不良事件的风险，鉴于国内该类药物在临床的广泛应用，中国医师协会心血管内科医师分会心衰学组与苏州工业园区心血管健康研究院组织专家，根据国内外最新临床研究成果，结合我国国情及心衰诊疗现状，制定《磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂在心力衰竭患者中应用的临床建议》，旨在规范不同种类PDE Ⅲ抑制剂的临床应用，帮助临床医师根据患者实际情况选择合适的药物，造福心衰患者。
磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的主要作用机制
磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的种类、药代动力学特点及异同
PDE Ⅲ抑制剂包括西洛酰胺、西洛他唑、阿那格雷、依诺昔酮、氨力农、米力农、维司力农、氰胍佐旦、奥普力农、莫大吡酮和匹莫苯丹等，其中在急性心衰中应用的药物主要有氨力农、米力农、奥普力农以及依诺昔酮，其药代动力学特征见表1。
各种PDE Ⅲ抑制剂虽然作用机制类似，但由于结构和药代动力学差异，以及不良反应和临床研究的结果差异，在临床实践中的应用亦有差异。氨力农由于不良反应较高且并未改善临床终点，目前已较少应用。一项急性失代偿心衰OPTIME-CHF研究表明，米力农对非缺血性心肌病临床终点事件优于安慰剂。依诺昔酮是静脉与口服制剂兼有的PDE Ⅲ抑制剂。单中心回顾性研究提示，接受体外循环的心脏外科手术患者，依诺昔酮可减少肾脏透析，改善估算肾小球滤过率（eGFR）。奥普力农是新一代PDE Ⅲ抑制剂，具有多效性、起效快以及对血压和心率等影响较小的特点，尤其适用于缺血性心肌病及中度肾功能不全的人群。奥普力农作用快，用药5 min后右心房压、平均肺动脉楔嵌压明显降低，对血压和心率的影响更小。
PDE Ⅲ抑制剂常见的不良反应为心律失常、血小板减少以及低血压，消化系统和呼吸系统的不良反应及过敏反应等均少见。心律失常发生率奥普力农（<1% ）<氨力农（3%）≈米力农（约4%），可能与奥普力农可稳定动作电位复极化相关的Kv1.5钾离子通道蛋白有关；血小板减少发生率奥普力农（<0.1%）<米力农（0.4%）<氨力农（2.5%）；低血压发生率三者相近，为1%~2%。
磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的临床研究证据
虽然早期急性心衰的研究提示PDE Ⅲ抑制剂增加急性失代偿射血分数降低的心衰（HFrEF）患者死亡风险，这可能与药物应用不规范、监测不合理以及长期应用有关。在ESCAPE研究事后分析中，使用PDE Ⅲ抑制剂等正性肌力药物的患者6个月时出现主要临床不良事件多见于未出现心源性休克和终末器官灌注不足的患者。在优化心衰治疗基础上短期、静脉、小剂量输注正性肌力药物，不增加这些患者不良事件（死亡、心脏移植和再住院风险）的发生率。国内学者针对新发心衰（急性心肌梗死并发急性左心衰竭）的研究表明，在常规抗心衰治疗基础上短期应用PDE Ⅲ抑制剂，可改善患者心脏功能，不增加心律失常风险，证实了临床应用的安全性。针对急性心肌梗死并发急性左心衰竭的荟萃分析得出了类似的结果。
PDE Ⅲ抑制剂较传统的正性肌力药物具有优势。多项研究结果提示，对急性失代偿心衰患者，PDE Ⅲ抑制剂可增加心指数并降低肺楔嵌压，降低死亡率优于多巴酚丁胺，兼具缩短住院时间及降低近期再住院率的优势。PDE Ⅲ抑制剂的作用不受β受体阻滞剂的影响，在心衰治疗基石药物β受体阻滞剂广泛应用的今天具有一定的优势。多项单中心研究显示，β受体阻滞剂能抑制PDE Ⅲ抑制剂产生的快速心律失常，减少心肌耗氧，改善预后。比较不同种类PDE Ⅲ抑制剂对预后影响的大样本研究较少，在一项国外单中心回顾性分析中，以急性心衰患者60 d主要心脑血管事件及死亡率作为复合终点，奥普力农组显著优于米力农组。
PDE Ⅲ抑制剂可改善顽固性以及等待心脏移植的心衰患者的血流动力学和症状，虽然不能改善预后，但可以缩短住院时间，提高生活质量，甚至可以为患者赢得植入左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD ）/心脏移植的时间。一项在规范治疗支持下的研究中，应用了包括药物及心脏再同步化治疗（cardiac resynchronous therapy，CRT ）/植入式心率转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）等器械，PDE Ⅲ抑制剂可延长姑息治疗患者生存时间，多数患者可坚持至接受LVAD/心脏移植。另有单中心研究显示，PDE Ⅲ抑制剂长期静脉输注为心脏移植患者提供桥接，不良事件的发生率相对较低，其中女性和接受心衰规范化治疗者获益较大。
PDE Ⅲ抑制剂对心脏外科手术后的低心排血量综合征患者也有一定获益，一项接受冠状动脉旁路移植术的荟萃研究表明，虽然PDE Ⅲ抑制剂不能降低死亡风险，但可以改善术后并发症的发生率。
基于PDE Ⅲ抑制剂降低肺毛细管楔嵌压以及扩张肺动脉的药理作用，目前也有小样本的临床研究（主要来源于新生儿持续性肺动脉高压）探索其对左右心衰相关肺高血压的治疗效果，最近一项评估使用PDE Ⅲ抑制剂静脉输注治疗新生儿持续性肺动脉高压的多中心试验——MINT1研究正在进行中，期待能获得降低肺动脉压的依据。
磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂临床适应证
短期用于具有低心排血量、低灌注及伴有心衰症状，且血压>85 mmHg的患者；血压<85 mmHg时，建议与去甲肾上腺素等联合使用；原来使用的受体阻滞剂可以考虑继续使用。
2．急性心肌梗死并发的急性左心衰竭：
用于不能及时进行血运重建、常规抗心衰药物疗效不佳的急性心肌梗死后急性左心衰竭患者，推荐在急性心肌梗死12~24 h后使用。
3．终末期心衰：
用于终末期心衰治疗以桥接LVAD/心脏移植，或作为姑息治疗，获益人群为年轻、女性、合并症少以及对心衰规范化药物耐受性好的患者。
4．顽固性心衰：
短期、间断的静脉应用可改善心衰症状，提高生活质量，缩短住院时间。
5．心脏外科围手术期：
用于改善心脏外科/冠状动脉旁路移植术后低心排血量综合征患者。
6．左右心衰合并的肺动脉高压：
可用于左右心衰伴发的肺动脉高压患者，但需纠正低氧血症。
常用磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的使用方法及注意事项
常用PDE Ⅲ抑制剂有米力农、奥普力农及依诺昔酮，一般用药时间为3~5 d，无特殊原因不推荐持续静脉应用1周以上。常见PDE Ⅲ抑制剂用法如下：
1．米力农：
0.375~0.750 g/(kg·min）静脉滴注，日最大剂量<1.13 mg/kg。
2．奥普力农：
对收缩压<100 mmHg的患者建议直接静脉滴注，0.1~ 0.3 g/(kg·min)，日最大剂量< 0.6 mg/kg。
3．依诺昔酮：
起始静脉缓慢注射0.5~1.0 mg/kg，速度<12.5 mg/min，之后5~20 g/(kg·min）静脉滴注至满意疗效，日最大剂量<24 mg/kg．
临床应用注意事项
5．治疗宜个体化，药物剂量、用药速度及使用时长应根据临床表现及时调整。
小结
对于低血压和/或组织器官低灌注的急性心衰患者，PDE Ⅲ抑制剂可稳定血流动力学状态，改善临床症状及生活质量，其作用机制不受β受体阻滞剂影响，对服用此类药物的心衰患者具有较强的适应证。合理规范应用PDE Ⅲ抑制剂可明显减少该类药物引起的不良反应。
引用: 中国医师协会心血管内科医师分会心衰学组, 苏州工业园区心血管健康研究院. 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂在心力衰竭患者中应用的专家建议 [J] . 中华心血管病杂志（网络版）, 2021, 04(1) : 1-5.