妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识
妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识
一、概述
1．巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)特性：
CMV属疱疹病毒科，其结构与其他疱疹病毒相似，内有双股DNA，由核衣壳蛋白包裹，外层为含有糖蛋白的脂双层膜。CMV主要在成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞内复制，几乎存在于人体各种器官和组织，并可经尿液、唾液、血液、痰液、精液、乳汁、宫颈分泌物和大便排出。
2．CMV的传播：
CMV感染者和潜伏感染者是传染源。主要通过密切接触(包括性接触)、消化道传播和母胎垂直传播。CMV IgG阴性人群是易感者，目前我国育龄妇女易感者占5%～10%[1,2]。CMV感染无季节性，但与人种、社会经济发展程度、卫生状况等密切相关[3]。
3．成人CMV感染特点：
CMV感染潜伏期为28～60 d(平均40 d)，原发感染后2～3周可检测到病毒，多数人可产生抗体，但不能完全清除病毒，会发展为长期带毒或潜伏感染。机体免疫功能正常者，通常无临床表现；机体免疫功能低下时，如器官移植、长期使用免疫抑制剂、合并人免疫缺陷病毒感染及妊娠等，体内病毒复制可再度活跃，即再激活；也可再次感染外源病毒，即再感染。
二、妊娠期CMV的感染状况
不同国家CMV感染率差异较大。欧美发达国家孕妇CMV IgG阳性率40%～83%，新生儿出生时感染率0.5%～1.3%[3]。我国北京地区正常孕妇CMV IgG阳性率89.1%～94.9%，CMV IgM阳性率0.7%～1.7%[1,2]。通过巢式聚合酶链反应法检测北京地区新生儿脐血CMV DNA，并进一步检测新生儿尿液确定，先天性感染率为0.23%[2]；2010年至2012年江苏常州地区新生儿先天性感染率为1.59%，其中82%为无症状感染，但未对感染婴儿进行随访[4]。2007年至2014年南京及周边地区因胎儿严重畸形而终止妊娠的436例中，仅1.6%确诊CMV感染[5]。
妊娠期CMV活动性感染分为以下3种类型：原发感染、再激活和再感染。原发感染为孕前不久或孕期初次感染CMV，感染前孕妇体内不存在CMV IgG。再激活和再感染是指潜伏在体内的病原体被重新激活，或再次感染外源病毒。只有CMVIgG阴性者才可能发生原发感染，IgG阳性者只可能发生再激活或再感染。
三、CMV感染对子代的影响
CMV通过胎盘、母体分泌物及乳汁传播给子代。孕期CMV经胎盘垂直传播感染胎儿，称先天性感染或宫内感染，是胎儿最常见的病毒感染之一。胎儿感染后可表现为无症状、轻微或严重后遗症，甚至死亡。新生儿生后通过接触母体分泌物或母乳喂养感染CMV常无症状，数月后转为潜伏感染状态[6]。早产儿更易通过母乳感染CMV。孕期CMV感染对子代的影响与母体感染类型有关，原发感染引起的胎儿感染较再激活或再感染者的病情重。
1．原发感染：
孕期原发感染孕妇的胎儿先天性感染的发生率为30%～50%，且感染的严重程度差异大[3]。其中10%～15%受累胎儿可出现后遗症。原发感染孕妇随孕龄增长，胎儿先天性感染发生的可能性增加，在孕早、中、晚期宫内传播发生率分别为30%、34%～38%和40%～72%，但孕中晚期感染后致畸风险明显降低，孕早期发生严重的胎儿先天性感染的可能性大[7]。妊娠前3～8周CMV原发感染的宫内传播的发生率为8.3%[8]。
CMV宫内感染的胎儿超声检查可见肠管回声增强、侧脑室增宽，颅内钙化灶，也可表现为胎儿生长受限、肝脏钙化点、小头畸形和胎儿室管膜下囊肿等[9,10]。对孕期原发感染母亲的子代平均随访4.6年发现，25%可出现感觉神经性耳聋、智商< 70、脉络膜视网膜炎、癫痫甚至死亡等[11]。
2．再激活和再感染：
美国孕期CMV再激活和再感染的发病率约高达13.5%[7,12]；而北京和江苏地区为0.7%～2.1%[1,2,4]，但我国现缺乏全国性的统计资料。CMV IgG阳性的妇女，其中0.2%～2%孕期可能因再激活和再感染引起宫内感染，但胎儿出现严重后遗症少见。孕期再感染CMV孕妇的子代中，不足1%出生时出现相应症状，约8%在2岁时可出现后遗症，如耳聋、脉络膜视网膜炎、轻微的神经系统后遗症(如小头畸形)，14%在5岁时出现上述后遗症，无子代在随访期死亡[13,14]。
3．母体感染CMV后对胎儿的影响程度：
母体CMV感染后的胎儿受累程度并不相同，胎儿可以不受感染，或受感染的胎儿没有症状，或胎儿感染后出现不同的病理表现。同时，准确诊断母体感染也不能预测是否会发生胎儿先天性感染，而是需要进行产前诊断。母体CMV感染的多胎妊娠中胎儿结局的不同，提示即使是相同的母体环境，胎儿受累程度亦存在个体差异[15]。
四、孕前及孕期是否需要进行CMV筛查
1．孕前筛查：
建议有条件的育龄妇女进行孕前筛查IgG和IgM，以明确孕前免疫状态，有助于区分孕期感染类型。对于孕前活动性感染的妇女，可暂不受孕；间隔6个月后可受孕。CMV IgG抗体筛查阴性的妇女，可引起重视并采取一定的保护措施。
2．孕期筛查：
不建议对孕妇常规进行CMV筛查，有以下原因。(1)我国目前育龄妇女CMV IgG阳性率> 90%，孕期原发感染少见。已有的胎儿畸形研究中，因CMV感染所致罕见，缺乏全面筛查的卫生经济效益分析。(2)我国各地区CMV IgG和IgM检测方法不一致。对于定性检查，检测可靠性尚需进一步提高。(3)CMV IgG和IgM均阳性，抗体亲合力处于高低亲合力之间时，难以确定是原发感染还是再激活或再感染，且许多机构不能检查亲合力。(4)即使确定宫内感染，在缺乏胎儿影像学检查异常表现的情况下，也难以确定进一步的临床处理。(5)筛查孕妇CMV IgM有局限性，可能与其他病毒有交叉反应，感染后长时间持续低水平阳性，需动态检测IgG变化。
五、孕期哪些情况需进行CMV筛查及其如何筛查
1．具有以下情况的高危孕妇[3]需进行CMV筛查：
(1)胎儿超声检查提示以下异常：胎儿生长受限、脑钙化、小头畸形、室管膜囊肿、脑室增宽、肠管强回声、肝大或钙化、腹水、心包积液、肾脏强回声、胎盘增厚或钙化、胎儿水肿等；(2)孕前曾进行病毒筛查，明确CMV IgG阴性者，孕20周前需要复查。
2．筛查方法：
同时检测外周血CMV IgG和IgM抗体。因只检测IgM时易出现假阳性，特别是低滴度阳性者，故不能只检测CMV IgM，且有条件地区应尽可能采用定量检测方法。必要时，间隔3～4周后复查，以动态监测CMV IgG。不能确定感染类型者，应行CMV IgG抗体亲合力检查。
六、如何确定母体CMV感染类型
1．CMV IgG和IgM抗体：
根据抗体检查结果，可进行初步诊断，结果判读见表1。需要指出的是，CMV抗体定性检查的准确性存在一定误差，临床诊断时应尽可能定量检测CMV抗体，必要时检测IgG亲合力。
有条件的医院应定量检测抗体滴度。同时检测间隔3～4周留取的前后2份母体血液样本的CMVIgG滴度，是诊断原发感染的关键。CMV IgG由阴性转为阳性，或者从低水平升高至4倍以上(如滴度从1∶4升至1∶16)，是诊断原发感染的证据[7]。
2．IgG抗体亲合力：
是指所有特异性IgG抗体与抗原总的结合能力，即抗体与抗原结合的牢固程度。亲合力指数(avidity index，AI)是指抗体与抗原结合力的相对值。原发感染时，产生的抗体与抗原的结合不够牢固，为低AI；随着时间的推移，抗体与抗原的结合力增加，故既往感染、病毒再激活或再感染时，抗体与抗原结合牢固，抗体亲合力随之增高，为高AI。因此，低AI(≤ 30%)提示感染发生在3～4个月之内，提示原发感染；高AI(> 50%)提示感染发生6个月以上，多数为再激活或再感染；如果AI为30%～50%，需随访[17]。只有CMV IgM和IgG均为阳性时，才需要检测CMV IgG的AI。
3．母体外周血CMV DNA：
孕妇外周血CMV DNA阳性是CMV感染的直接指标。用荧光定量聚合酶链反应方法检测CMV DNA，阳性时可诊断活动性CMV感染，但不能区分感染类型。但因外周血CMV DNA阳性率低，故通常不建议通过检测外周血CMV DNA诊断母体活动性感染。
七、如何诊断胎儿CMV宫内感染
胎儿超声检查出现前述表现，且母体抗体检测结果提示活动性感染，特别是怀疑母体原发感染时，必须确定胎儿是否感染。CMV宫内感染具体筛查和诊断流程见图1。
1．宫内感染的诊断方法：
常用羊膜腔穿刺。抽取羊水2～3 ml，常规离心后取沉淀(包括羊水中的细胞)用荧光定量聚合酶链反应检测CMV DNA，敏感性高，特异性为97%～100%。由于CMV在胎儿肾小管上皮复制最活跃，且随胎尿排入羊水，故羊水中病毒载量最高。需要注意的是，因胎儿感染后病毒复制并排到羊水的时间需要6～7周，故羊膜腔穿刺的最佳时机为孕周> 21周或明确母体感染后≥ 6周[18]；若羊膜腔穿刺的孕周≤ 21周，因胎儿经肾脏排出的病毒量少，容易出现假阴性。
2．羊水CMV DNA结果判定：
若羊水CMV DNA阴性，基本可以排除宫内感染，或感染后不发病或症状极轻[19]。
羊水病毒载量的高低是否与胎儿感染严重程度相关，目前尚存在争议。因此，应该告知孕妇，羊膜腔穿刺只能基本明确胎儿有无感染，而无法确定感染的严重程度。
3．脐血CMV DNA的检测：
阳性率明显低于羊水，且脐血穿刺的技术要求高、易出现并发症，故不建议通过脐血穿刺诊断CMV宫内感染[20]。
八、如何管理母胎CMV感染
1．孕期监测：
确定孕妇活动性CMV感染后，应转至具有进一步侵入性产前诊断能力的医院诊治。如果存在宫内感染，且影像学检查确定胎儿存在结构异常，应告知孕妇及家属，胎儿畸形或其他病变的发生风险，同时与孕妇及家属讨论是否继续妊娠。即使未发现胎儿结构异常，仍需告知孕妇及家属，少数胎儿可能有感觉神经性耳聋、视网膜病变或潜在智力发育受损等发生风险。监测超声以评估胎儿解剖结构(如脑室)及生长发育情况，必要时进行胎儿MRI检查。
2．抗病毒治疗：
对于明确为孕期活动性CMV感染者，因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效，故通常不建议使用[7]。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用，目的不是防治宫内感染，而是为了减轻CMV对孕妇的损害，保护孕妇自身。
九、如何预防孕期CMV感染
1．CMV感染高危人群：
CMV IgG阴性者、家中有幼儿的孕妇、幼儿教师等。
2．主要预防策略：
目前尚无有效疫苗。CMV IgG阴性者应减少与病毒接触的机会。我国的原发感染多数发生在婴幼儿[21]，其唾液和尿液含有大量病毒，孕期避免或减少与婴幼儿接触，注意个人卫生、经常洗手或手消毒，可避免孕期原发感染或再感染。孕期合理休息、营养、放松心情，有利于维持正常的免疫力，可减少再激活。
引用: 中华医学会围产医学分会, 中华医学会妇产科学分会产科学组, 《中华围产医学杂志》编辑委员会. 妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识 [J] . 中国综合临床, 2018, 34(1) : 1-4.
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