乙型肝炎核心抗体在特殊人群中的应用进展
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乙型肝炎核心抗体在特殊人群中的应用进展
慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球主要的传染病之一，根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2019年底，全球有近3亿CHB患者，每年约有80万人死于CHB引起的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等 ［ 1 ］ 。乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）具有出现时间早、持续时间长等特点，在临床中应用广泛 ［ 2 ］ ，尤其是在CHB患者的病程分期、肝脏炎症及纤维化预测、抗病毒疗效预测及抗病毒治疗后停药复发预测等方面具有较好应用价值 ［ 3 ］ 。2014年我国1~29岁人群中抗-HBc阳性率为13.1% ［ 4 ］ 。近年来的研究表明，抗-HBc在特殊人群如丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者及恶性肿瘤等特殊患者中的表达可对疾病进展及预后产生影响。本文主要就抗-HBc在特殊人群中的应用及研究进展进行阐述。
1 抗-HBc在HCV、HDV感染者中的应用
近年来，抗-HBc阳性对HCV感染者抗HCV治疗期间是否出现HBV再激活引起广泛关注。Jiang等 ［ 5 ］ 一项荟萃研究发现，3 468例HCV感染者接受直接抗病毒药物（DAAs）或干扰素（interferon，IFN）治疗，其中抗-HBc阳性患者2 408例，在治疗过程中HBV总再激活率为0.5%，其中DAAs治疗组为0.6%，IFN治疗组为0；而在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者中，HBV再激活率为15.7%。Jaroszewicz等 ［ 6 ］ 统计波兰地区10 152例HCV感染者，在DAAs治疗期间HBsAg阴性且抗-HBc阳性组发生HBV再激活率仅为0.16%。上述研究表明，HBsAg阳性HCV感染患者抗病毒治疗过程中HBV再激活率高，抗-HBc阳性并不是HCV感染者抗病毒治疗过程中出现HBV再激活的重要指标。
Sandmann等 ［ 7 ］ 对16例HDV合并HBV感染患者（其中15例患者HBV DNA低于检测值下限）的研究显示，尽管抗HDV治疗6个月抗-HBc定量中位数水平从基线151.5 IU/mL下降到123 IU/mL，但下降水平及差异无统计学意义（ P=0.2440），仅HBsAg水平在基线时与HDV RNA水平呈正相关，在治疗过程中二者无相关性，同时抗-HBc水平在基线、3个月、6个月时与HDV RNA水平、丙氨酸转氨酶水平及肝脏硬度均无相关性。该研究样本量较少，而且抗-HBc定量水平对慢性HDV感染的疾病进展及抗病毒疗效预测价值均鲜见报道。
根据目前的研究结果，仅HBsAg阳性HCV感染患者在接受抗HCV治疗期间需要同时进行抗HBV治疗来预防HBV再激活。尽管针对仅抗-HBc阳性的HCV感染患者是否同样需要抗HBV治疗预防HBV再激活仍存在争议，但这些患者在抗HCV治疗过程中，应密切监测HBsAg及HBV DNA载量，一旦出现HBsAg阳性或检测出HBV DNA，应及时予以抗HBV治疗 ［ 1 ］ 。抗-HBc定量水平对慢性HDV感染的抗病毒疗效及预后影响仍需进一步研究。
2 抗-HBc在HIV感染者中的应用
HBV合并HIV感染患者体内两种病毒相互作用，出现高HBV DNA水平及低CD4 +T淋巴细胞（T细胞）计数，可能促进肝脏纤维化、终末期肝病及HCC的发生 ［ 8 ］ ，这类患者应兼顾两种病毒治疗，且应同时包含两种抗HBV药物 ［ 1 ］ 。然而抗-HBc阳性对HIV感染者免疫功能及机制、抗病毒疗效等的影响是目前关注的焦点。一项土耳其的研究发现，HIV感染者中抗-HBc阳性率（19.1%）明显高于一般人群（2.4%） ［ 9 ］ 。
Malagnino等 ［ 10 ］ 对合并抗-HBc阳性HIV感染者进行多项研究发现，基线抗-HBc阳性患者CD4 +T细胞计数低于抗-HBc阴性组（ P=0.02），在联合抗逆转录病毒疗法（combined antiretroviral therapy，cART）治疗6个月抗-HBc阳性组CD4 +T/CD8 +T细胞比值<0.45的人数多于抗-HBc阴性组（ P=0.004），研究者认为这可能与存在隐匿性HBV感染有关，一方面引起CD4 +T细胞计数下降，另一方面HBV持续存在减弱抗HIV疗效，引起CD8 +T细胞活化时间延长。cART治疗12个月，与抗-HBc阴性组相比，抗-HBc阳性组患者HIV载量低于检测值下线（<50 拷贝/mL）的比例较低（89.4%比95.6%， P<0.001），而且所需的中位时间较长，同时第84个月抗-HBc阳性组HIV可检出率高于抗-HBc阴性组（9.2%比26.7%， P<0.001） ［ 11 ］ 。上述研究结果表明，抗-HBc阳性对HIV感染者的免疫功能及抗病毒疗效均有一定影响。
Salpini等 ［ 12 ］ 对81例HIV感染合并抗-HBc阳性患者行高灵敏分子检测（检测下限为1 IU/mL），发现其中约30%患者血清中检测出低水平HBV DNA（1~15 IU/mL），这也进一步验证部分HIV感染合并抗-HBc阳性患者体内仍存在HBV活动。该研究同时对抗-HBc进行定量检测，通过特征曲线下面积预测，抗-HBs<50 mIU/mL合并抗-HBc>15 COI可以预测HIV感染者是否存在隐匿性HBV病毒血症，诊断准确率72.8%，阳性预测值为62.5%，阴性预测值为72%。Malagnino等 ［ 13 ］ 的另一项研究发现抗-HBc阳性人群中发生HIV感染率高于抗-HBc阴性人群，在HCV（+）/抗-HBc（+）/HBsAg（-）受试者组的纤维化评分（FIB-4）高于HCV（+）/抗-HBc（-）/HBsAg（-）组，结果显示抗-HBc阳性会加重HIV感染者肝损伤，增加发生终末期肝病的风险。
综上所述，抗-HBc阳性可能是HIV感染高风险因素，抗-HBc阳性可能促进HIV损伤肝细胞，导致肝脏炎症进一步加重；对于HIV感染合并抗-HBc阳性应行高灵敏HBV DNA检测，及时发现可能存在隐匿性HBV病毒血症，以免影响抗病毒疗效及促进肝纤维化进展。
3 抗-HBc在恶性肿瘤患者中的应用
3.1 抗-HBc在肝脏恶性肿瘤患者中的应用
肝脏恶性肿瘤主要包括HCC、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarci-noma，ICC）和肝门胆管细胞癌（hilar cholangiocarci-noma，hCCA）等。近年来，抗-HBc对肝脏恶性肿瘤患者的患病率、疾病进展及预后影响的临床研究报道逐年增多。Okamura等 ［ 14 ］ 对80例非HBV、HCV相关性HCC及53例HCV相关性HCC患者进行多因素分析结果显示，抗-HBc阴性是非HBV、HCV相关性HCC患者手术后未复发的独立预测因子，而在HCV相关性HCC患者中抗-HBc阳性与抗-HBc阴性患者HCC术后无复发生存率差异无统计学意义（ P=0.765）。
单纯抗-HBc阳性会增加ICC复发可能。Xu等 ［ 15 ］ 将209例ICC患者分为HBsAg阴性/抗-HBs阴性/抗-HBc阳性（I组：即单纯抗-HBc阳性组）、HBsAg阳性/抗-HBc阴性（Ⅱ组）、HBsAg阴性/抗-HBs阳性/抗-HBc阳性（Ⅲ组）、HBsAg阴性/抗-HBc阴性（Ⅳ组），I组与其他组总和相比，1年和2年未复发人数显著降低（1年39.8%比64.4%， P=0.001；2年20.7%比46.7%， P=0.001），即使与其他3组单独相比，I组未复发人数也最低（ P=0.013）。而且单因素及多因素分析结果均显示单纯抗-HBc阳性是ICC复发的独立危险因素（ OR=1.749，95% CI 1.121~2.727， P=0.014）。
Wang等 ［ 16 ］ 针对hCCA患者的研究发现，与抗-HBc阴性患者（30例）相比，抗-HBc阳性患者（69例）出现术后并发症（大量腹水、感染及肝衰竭等）的风险（44.9%比20.0%， P=0.018）和术后90 d内病死率更高；但5年生存率两组差异无统计学意义（31.2%比33.0%， P=0.400）。该研究对肝脏标本行病理检查发现抗-HBc阳性患者肝纤维化（F2+F3+F4）的比例显著高于抗-HBc阴性患者（63.8%比36.7%， P=0.016），晚期肝纤维化（F3+F4）发生率分别为24.6%和3.3%（ P=0.011），表明抗-HBc阳性患者的肝纤维化比例明显高于抗-HBc阴性患者，晚期纤维化在抗-HBc阳性患者中更常见。
上述研究结果显示，抗-HBc阳性对肝脏恶性肿瘤患者术后复发及并发症具有一定的预测价值，但因研究缺少抗-HBc定量检测结果，尚不能明确抗-HBc水平对术后并发症及肿瘤复发的影响。
3.2 抗-HBc在肠道肿瘤患者中的应用
目前有研究认为单纯抗-HBc阳性对肠道肿瘤患者的预后具有一定影响。Li等 ［ 17 ］ 进行了一项临床研究，包含327例完成根治性切除原发性结直肠恶性肿瘤手术患者，其中抗-HBc阴性组202例，高水平抗-HBc组39例和低水平抗-HBc组86例（定义高低水平分界线为8.8 S/CO）。抗-HBc阳性组和阴性组总生存期、进展时间和无肝转移生存率差异均无统计学意义，但在高水平抗-HBc组3年和5年总生存期、进展时间和无肝转移生存率均低于低水平抗-HBc组（ P值均<0.05）。上述研究结果表明，高水平抗-HBc对结直肠恶性肿瘤患者术后生存率及肿瘤肝脏转移具有预测价值，针对这部分患者更需要制订个体化的术后随访方案。
3.3 抗-HBc在淋巴瘤患者中的应用
目前研究对抗-HBc是否增加淋巴瘤患病风险及影响患者预后仍有争议。有研究认为CHB患者或者既往发生过HBV感染患者（即抗-HBc阳性）出现B细胞性非霍奇金淋巴瘤风险升高，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）及滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL），该研究显示HBsAg阴性非霍奇金淋巴瘤患者抗-HBc阳性率43.3%，而匹配的正常人群仅为27.3% ［ 18 ］ 。一项最新的来自意大利临床试验表明，单纯抗-HBc阳性患者是发生DLBCL的危险因素（ P=0.0019） ［ 19 ］ 。然而另一项针对经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）研究却发现HBV慢性感染或既往发生过HBV感染不会增加cHL的发生率 ［ 20 ］ 。Fernández-Rodríguez等 ［ 21 ］ 一项研究纳入121例HBsAg阴性FL患者，包含16例抗-HBc阳性患者，结果显示抗-HBc阳性组10年生存率明显低于抗-HBc阴性组（22.0%比86.2%， P<0.0001），表明抗-HBc阳性降低FL患者生存率。
近年来抗-HBc阳性在淋巴瘤患者中治疗后出现HBV再激活引起广泛关注。Tang等 ［ 22 ］ 一项针对HBV DNA载量低于检测下限、HBsAg阴性且抗-HBc阳性患者的荟萃分析显示，HBV再激活率高达41.5%，使用利妥昔单抗治疗淋巴瘤后出现HBV再激活的概率为9.0%。一项来自中国台湾包含197例接受R-CHOP治疗方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）的研究显示，抗-HBc水平高、抗-HBs水平低（即抗-HBc>6.41 IU/mL，抗-HBs<56.48 mIU/mL）会增加HBV再激活风险 ［ 23 ］ 。
综上研究结果，抗-HBc阳性可能增加恶性肿瘤术后并发症及HBV再激活的风险，手术前后，尤其是化疗过程中均应检测HBV标志物，对抗-HBc阳性患者应进一步关注和评估发生HBV再激活的风险。对于单纯抗-HBc阳性患者，在使用B淋巴细胞单克隆抗体治疗时，应联合核苷（酸）类似物［nucleos（t）ide analogues，NAs］抗病毒治疗预防HBV再激活，从而减少或避免肝功能损害或肝衰竭的发生 ［ 1 ］ 。
4 抗-HBc在自身免疫性肝病患者（autoimmune liver disease，AILD）中的应用
AILD包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆道胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），抗-HBc阳性患者更易出现AILD。Batskikh等 ［ 24 ］ 共统计234例AILD患者，发现AILD患者抗-HBc阳性率显著高于对照组（26.1%比14.5%， P=0.016），预测抗-HBc阳性患者发生AILD风险是抗-HBc阴性患者的两倍（ OR=2.078，95% CI 1.179~3.665）。研究结果表明抗-HBc阳性患者更易合并AILD。一项来自中国的研究结果显示，103例AIH患者抗-HBc阳性率（42.72%）高于一般人群（7.2%~11.7%） ［ 25 ］ 。抗-HBc阳性会增加患AILD概率，但抗-HBc阳性对AILD患者后续治疗影响目前仍不清楚，尤其是需长期使用免疫抑制剂的AIH患者或AIH-PBC重叠综合征患者，是否有HBV再激活的风险需进一步研究观察。
5 抗-HBc在代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）患者中的应用
MAFLD既往也被称为非酒精性脂肪性肝病，可引起肝脏炎症及纤维化改变，最终出现肝硬化或HCC ［ 26 ］ 。Zhang等 ［ 27 ］ 统计了3 268例HBsAg阴性MAFLD患者，结果显示在抗-HBc阳性组晚期肝纤维化发生率显著高于抗-HBc阴性组（ P<0.001），抗-HBc阳性是MAFLD患者晚期肝纤维化发生的危险因素。同时，随访22年（中位数）发现，抗-HBc阳性患者的全因死亡率是抗-HBc阴性患者的1.4倍，尤其癌症相关死亡率是抗-HBc阴性患者的2.0倍，表明抗-HBc阳性可能会引起MAFLD患者肝纤维化进一步加重，同时降低远期存活率。另一项研究同样表明抗-HBc阳性会增加MAFLD患者远期肝硬化及肝癌发生率 ［ 28 ］ 。
然而越来越多的研究发现HBV作为一种“代谢病毒”，可以影响肝脏的多种代谢途径，一些潜在的靶点通过减少或增强某些与脂质代谢相关的蛋白质或代谢物来抑制HBV的表达或复制 ［ 29 ］ 。一项最新的荟萃分析结果显示，MAFLD合并CHB患者发生肝硬化和HCC的概率低于CHB患者 ［ 30 ］ 。抗-HBc阳性或HBV感染与MAFLD疾病进展及预后的相互影响存在争议，但确切的临床关系仍需更多的前瞻性、多中心、大样本队列研究进一步明确。
6 抗-HBc在风湿性疾病患者中的应用
风湿免疫病患者接受糖皮质激素及生物制剂等药物治疗后可能出现免疫抑制，进而引起HBV再激活。Ye等 ［ 31 ］ 研究发现风湿疾病患者抗-HBc阳性率与非风湿疾病人群（对照组）相比无明显差异（48.94%比49.86%， P=0.66），但风湿疾病患者抗-HBc值显著低于对照组（ P<0.0001）。一项研究报道，抗-HBc阳性风湿免疫性疾病患者，在接受一种或多种免疫制剂治疗后HBV再激活发生率为9.5%，但该研究未列出各种不同的具体免疫制剂对HBV再激活的影响 ［ 32 ］ 。Laohapand等 ［ 33 ］ 认为甲氨蝶呤治疗风湿免疫病不会引起HBV再激活。一项来自中国台湾对424例抗-HBc阳性风湿性疾病患者的研究显示，使用糖皮质激素冲击治疗时均未检测出HBV再激活，在后续糖皮质激素维持治疗长期随访中，3例患者出现HBsAg阳性（中位数时间97个月） ［ 34 ］ 。综合目前研究结果，单纯抗-HBc阳性患者在糖皮质激素治疗期间仍有HBV再激活可能，应持续监测HBV DNA及HBsAg，一旦出现HBV DNA或HBsAg阳性，立即予以NAs抗HBV治疗，但对于使用其他化学治疗及免疫制剂治疗的抗-HBc阳性患者是否需要抗病毒治疗仍未明确，目前仍缺乏使用抗-HBc定量水平来明确该类患者预防性抗病毒治疗时机的研究。
7 抗-HBc在妊娠妇女中的应用
目前根据我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》 ［ 1 ］ ，建议HBV DNA>2×10 5 IU/mL妊娠中晚期妇女使用抗病毒治疗，对于仅抗-HBc阳性孕妇是否需要预防性抗病毒治疗无明确建议。Zhang等 ［ 35 ］ 一项关于免疫功能异常妊娠患者研究发现，抗-HBc阳性组在妊娠期间未予NAs预防性抗病毒治疗未发生HBV再激活，同时孕妇不良事件和婴儿不良事件发生率与抗-HBc阴性孕妇相比无明显差异。目前无证据表明对于HBsAg阴性且抗-HBc阳性孕妇需要抗病毒预防治疗。
8 总结及展望
综上所述，抗-HBc在HIV抗病毒疗效、肝脏恶性肿瘤远期预后、B细胞性非霍奇金淋巴瘤发生率、免疫治疗后HBV再激活、MAFLD远期预后及AILD发生率等方面有一定应用价值，但目前抗-HBc在这些特殊人群中的应用仍以定性为主，后续仍需要更多的抗-HBc定量研究来进一步明确其应用价值，尤其在HIV患者抗病毒疗效、肝脏恶性肿瘤预后、HBV再激活、合并MAFLD患者中的影响及不同免疫抑制剂治疗时是否需要预防性抗病毒治疗及抗病毒治疗时机等方面，仍需多中心、大样本的临床研究及循证医学证据予以明确。
引用：洪泽华,邱源旺. 乙型肝炎核心抗体在特殊人群中的应用进展[J]. 中华临床感染病杂志,2024,17(03)：235-240.