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非结核分枝杆菌肺病高质量的治疗性研究

全球范围内由于非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria, NTM)感染导致的肺病(NTM pulmonary disease, NTM-PD)在持续增长，研究显示，由NTM感染引起的肺部疾病发病率和患病率在北美、欧洲、东亚等地区均呈现倍数上升趋势 ^{[ 1 , 2 , 3 , 4 ]}，其中东亚人种对NTM更易感 ^[ 5 ]。我国2021年一项基于全国的17家结核病定点医院的抗酸涂片阳性患者的调查发现，NTM-PD占比为6.8% ^[ 6 ]；另一项由国家疾病预防控制中心发起的流行病学的调查结果显示，NTM-PD占比为6.4% ^[ 7 ]。历次结核病流行病学调查中NTM分离率的提升也提示了NTM病的上升态势 ^[ 8 ]。与逐渐上升的NTM疫情相反的是，NTM的治疗方法进展缓慢，乏新可呈，在目前治疗效果不尽人意的形势下，推动我国的NTM-PD高质量的临床治疗性研究势在必行。

1　NTM-PD治疗现状

NTM目前共鉴别出190余种和14个亚种(http：//www.bacterio. net/mycobacterium.html)，具有致病性报道的菌种有20多种 ^[ 9 ]。虽然NTM-PD的病原体随着地区、人种等有一定的差异，但根据不同的文献报道，最常见的是鸟胞内分枝杆菌复合群( Mycobacterium avium-intracellulare complex，MAC)、脓肿分枝杆菌复合群( Mycobacterium abscessus complex，MAB)，以及堪萨斯分枝杆菌( Mycobacterium kansasii，MKA)。对于这几类分枝杆菌的治疗，无论是美国胸科学会(ATS)指南 ^[ 10 ]、英国胸科学会(BTS)指南 ^[ 11 ]，还是中华医学会结核分会的指南 ^[ 12 ]都有明确的推荐方案，但是除了MKA，其他的NTM-PD的治疗疗效并不理想。上海市肺科医院对2014至2018年NTM-PD的回顾性研究结果显示MKA肺病的治疗成功率为89.9%，MAC肺病为65.0%，MAB肺病仅为36.1% ^[ 13 ]。2020年一篇荟萃分析的结果显示MAC肺病的合并治疗成功率为68.1%，如果出现了对大环内酯类药物耐药，合并的痰菌阴转率为21%，一年的病死率为10% ^{[ 14 , 15 ]}。MAB的治疗效果更令人沮丧，2017年的一篇荟萃分析的结果显示MAB中脓肿亚种的痰菌长期阴转率为34%，马赛亚种为54% ^[ 16 ]。与治愈率低下息息相关的是患者病死率增加，韩国对2002至2017年全国的NTM患者的数据进行分析：NTM组患者6年、10年和14年累积生存率分别为86.3%、80.8%和77.1%，低于结核病组(98.0%、97.0%和94.9%)，而正常人群6年和10年的累积生存率为99.3%和99.1% ^[ 17 ]。

除了治愈率低和病死率高外，NTM在治疗中还存在着复发率高，疗程不确定、缺乏好的疗效评价指标、药敏试验结果和治疗效果不匹配等诸多问题，因此全球专家早在2016年就呼吁，要以患者为中心，开展以NTM病的预防、治疗和康复等为重点攻关方向的临床研究，提高患者的治愈率和生活质量 ^[ 18 ]。

2　基于指南推荐的治疗策略中亟待解决的问题

临床医师面对NTM-PD患者的第一个问题是确诊后是否一定要启动抗NTM治疗，既往的指南建议临床医师可以根据疾病的严重程度、菌种的耐药性、患者的耐受性等情况，随访观察病情的变化后再决定是否进行治疗 ^[ 19 ]，这一建议在2021年ATS指南中进行了修订 ^[ 10 ]，推荐确诊的NTM病需要进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和(或)影像学有空洞的NTM-PD。但是指南中又指出，现有的极其有限的回顾性研究数据未能证明对NTM-PD进行治疗比观察等待可延长患者生存期，因此这一推荐的证据级别并不高。一些研究结果显示，并非所有符合ATS诊断标准的患者会出现肺部的病灶进展，有些患者会持续保持稳定，甚至痰菌会自行阴转 ^[ 20 ]。由此可见，启动NTM-PD抗菌药物治疗的决定仍需根据患者的具体情况进行个体化评估，但是尚缺乏评估的标准，因此需要开展大样本的前瞻性对照临床试验来进行循证研究。

对NTM患者进行基于指南的化疗方案的制订也面临一系列问题，虽然这些推荐方案在现有的证据下已证实是最佳的治疗方案，但是NTM患者的基线差异极大，例如基础肺部疾病类型及严重程度、合并细菌和真菌感染、免疫抑制状态、肺部病灶的严重程度及合并基础疾病等，导致相当一部分患者起始治疗难以使用指南推荐的标准方案。例如指南推荐注射类药物可以常规加入到纤维空洞型或者肺部病灶严重的MAC患者中，但是由于阿米卡星的不良反应发生率高，若不能使用阿米卡星如何选取第四个药物组成有效方案并没有定论；又如MKA肺病患者指南推荐 ^{[ 10 , 11 , 12 ]}可以使用异烟肼/大环内酯类药物联合利福平和乙胺丁醇方案，但是目前由于缺乏含异烟肼与含大环内酯类药物方案的疗效对比研究，因此未优先推荐使用哪一种，使得临床医师在使用时会有一定的不确定性；对于MAB治疗的问题更为突出，指南推荐 ^{[ 10 , 11 , 12 ]}在强化阶段可以选择3~4种以上的有效药物，且包含较多的静脉注射类药物，由于这些药物均为价格昂贵的广谱抗菌药物，属于超适应证使用，药物可及性差，在很多地区无法遵从指南制订方案；对于阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南及替加环素等静脉注射类药物的选取和配伍之间的疗效差异也缺乏高质量的临床研究数据支撑；强化期的时间也没有相关推荐。

此外，指南 ^{[ 10 , 11 , 12 ]}对于NTM的疗程一般建议痰菌阴转后12个月，但是NTM患者常常在治疗后无痰，或者合并支气管纤毛上皮功能受损而排痰困难，无法界定痰菌阴转的确切时间。此外，影像学由于合并肺部基础疾病，判定病灶的吸收和活动度存在较大的干扰，甚至在治疗中由于合并肺部感染而出现新的病灶等亦不罕见。疗效判定缺乏可靠指标会导致总疗程时间难以确定，因此临床医师对患者停药时间的选择也会存在一定的随意性，其后果是过短的疗程导致复发，或者过长的疗程严重影响患者的生活质量。

3　全球NTM-PD治疗的研究进展

近年来针对结核病治疗的研究，包括药物研究和治疗方案的研究正如火如荼地开展，指南中对于方案的推荐也维持每1~2年更新一次的频度。NTM病的治疗研究由于疾病进展缓慢，受众人数少而使得关注度不高。此外，由于NTM独特的生理特点，使得临床前的有抗菌作用的小分子化合物筛选效率低下，临床研究过程漫长等，目前突破性的研究成果匮乏。

抗NTM药物研究包括化合物的筛选、新药/新剂型的研发、老药新用等。随着药筛技术的进展，针对NTM的靶标进行化合物的筛选取得了一定的进展，例如针对MnpL3膜转运蛋白、十一烯基磷酸-GlcNAc-1-磷酸转移酶(TagO)、ClpC1蛋白、分枝杆菌tRNA修饰酶抑制剂等化合物，在体外都显示出较好的杀菌作用 ^{[ 21 , 22 , 23 ]}。新药/新剂型的研发目前取得确定疗效的是吸入脂质体阿米卡星，在针对治疗失败及复发的MAC患者的全球多中心临床试验中，将痰菌阴转率提高了3.9倍，这也是在美国上市的第一个专门针对NTM研发的新药 ^{[ 24 , 25 ]}。目前新型氨基苯并咪唑类药物SPR720的安全性和耐受性的临床研究已获得初步的结果(NCT03796910) ^[ 26 ]，这是一类全新的抗生素，其作用靶点是DNA解旋酶B，在临床前研究中显示出与克拉霉素和利福平作用相近的杀菌活性，是继脂质体阿米卡星后第二个有望用于NTM-PD的新药。在目前抗NTM候选新药和上市前临床研究都屈指可数的情形下，更多的希望寄托于老药新用，抑或称之为超适应证使用，候选药物包括新型抗结核药物以及一些广谱的抗菌药物 ^{[ 27 , 28 ]}，前者包括贝达喹啉、普瑞玛尼、氯法齐明、利奈唑胺等，后者包括泰地唑胺、康替唑胺、奥马环素、西他沙星等，这些药物在体外和体内都显示出一定的抗菌作用，但是在针对NTM-PD治疗中只有一些小样本的研究结果，而且无一例外都没有显示出令人振奋的疗效。

在药物治疗的研究进入瓶颈之时，研究人员将眼光投向了其他的治疗策略。近年来噬菌体用于治疗高度耐药性病原菌的方法逐渐受到广泛关注，2019年，Dedrick等 ^[ 29 ]首次报道利用基因工程编辑噬菌体治疗播散性脓肿分枝杆菌感染并获得了一定的疗效。2022年，该团队报道了1例鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、铜绿假单胞菌和MRSA混合感染的15岁囊性纤维化患者，采用噬菌体连续输注近一年，清除NTM后成功进行了肺移植 ^[ 30 ]。2023年该团队报道了20例耐药性的脓肿分枝杆菌肺病的患者使用噬菌体治疗，其中11例获得了良好结局，所有患者对治疗都耐受性良好，无明显不良反应 ^[ 31 ]。虽然噬菌体治疗脓肿分枝杆菌的疗效取得了初步进展，但是由于基因工程的分枝杆菌噬菌体制备和改造技术复杂且尚不完善，噬菌体治疗过程中机体产生中和抗体使得噬菌体失活等原因，真正使用到临床还需时日。此外，宿主导向治疗(HDTs)策略也是NTM-PD的新思路 ^[ 32 ]，HDTs的目标是增强保护性免疫反应，尤其是那些被病原体抑制或改变的免疫反应，并防止过度的病理性炎症，HDTs在结核病的治疗中取得了一些成效，但是在NTM-PD中只有少量的临床前研究 ^[ 33 ]，在进一步掌握NTM的致病机制后，精准的HDTs可以联合抗菌药物治疗，提高疗效，缩短疗程。

鉴于NTM-PD患者大多都合并有基础肺部疾病或者全身疾病，大家也逐步意识到NTM-PD不仅仅是一种感染性疾病，治疗也不能仅限于抗感染 ^[ 34 ]。由于NTM在自然界中广泛存在，NTM感染可通过吸入含有NTM微核的气溶胶获得，如果宿主存在解剖结构异常，全身和/或局部的免疫缺陷，累积到一定程度后导致发病，如感染未能有效控制可导致进一步的肺组织破坏，细菌更难以清除，形成感染-肺结构破坏-免疫低下的恶性循环，患者也会出现极度消耗的恶液质状态，因此针对NTM-PD的治疗，应该涵盖预防感染、控制发病、快速杀菌、肺部康复等各个环节，相关领域的研究也在开展，旨在通过综合性治疗，提高患者生存质量，降低复发率，改善患者的预后。

4　国内NTM治疗性研究的现状和展望

我国NTM病的相关研究尚处于起步阶段，目前集中于流行病学、诊断和微生物学的相关研究，治疗的研究，尤其是设计精良的前瞻性新药、新方案的临床研究极少，查阅国际和国内的临床试验注册网站，只有4个单中心的干预性研究，其中1个是中药的辅助治疗，其他3个研究均是含已上市药物用于治疗NTM-PD的新方案的研究。

目前随着分子生物学检测技术的发展，NTM肺病的诊断率较前显著增加，业内对于规范性诊疗理念也逐渐成熟，如何进一步提高中国NTM-PD患者的治愈率，建议围绕几个重点问题，开展高质量的临床研究：(1)确诊后启动治疗必要性的评估与时机选择；(2)鸟胞内分枝杆菌缩短疗程的方案；(3)提高脓肿分枝杆菌治愈率的新方案；(4)新治疗策略：包括噬菌体、气道廓清、宿主导向、手术及中医药等；(5)预防和康复策略：包括生活习惯的改变、营养、呼吸道康复等。当然，临床研究的开展离不开前期的基础，因此，对于NTM的致病机制、宿主-病原的相互作用、细菌的进化与演变，以及有效化合物的筛选等等，也是将来重点关注的研究方向。

综上所述，全球范围内NTM-PD的治疗正面临着疗程长、不良反应大、治愈率低、复发率高和病死率高的诸多问题，对于治疗的研究进展缓慢。我国的总体现状是对于疾病的关注度不高，专注此领域的研究者少，研究经费严重不足等。在结核疫情逐渐下降的同时，NTM-PD的疫情很可能逐渐攀升，因此，希望更多的专业人士投入到这个领域中，克服研究所面临的周期长、进展慢及突破性成果产出风险大等困难，做NTM临床研究领域的开拓者，提供循证依据，造福患者。

引用：沙巍. 大力推进我国非结核分枝杆菌肺病高质量的治疗性研究[J]. 中华临床感染病杂志,2023,16(03)：169-173.