老年瘙痒症病理机制研究进展
来源：中华老年医学杂志, 2022,41(2) : 240-243. 瘙痒是皮肤或黏膜的一种引起搔抓欲望、令人不愉快的感觉，易对人体心理、生理及生活方面产生负面影响。老年瘙痒症指发病年龄≥60岁、仅有皮肤瘙痒而无明显原发疹、每日或几乎每日瘙痒持续6周以上的人群，可累及全身或局部皮肤。老年瘙痒症在国内外患病率均较高，如美国(非裔)人群中老年瘙痒症患病率为40.6%，墨西哥、意大利人群分别为25.0%和18.9%。亚洲的泰国、印度及伊朗的调查结果表明，老年瘙痒症患病率分别为41.0%、37.5%及22.0% 。我国汉族人群流行病学调查结果显示，老年瘙痒症的总患病率为31.0%。老年瘙痒症为老年人最常见的皮肤疾患，病情常迁延难愈，严重影响患者的生活质量和身心健康，加重患者家庭及社会负担，反复发作的老年瘙痒症亦可加重或诱发潜在的系统疾病，但瘙痒发生的具体病理机制目前尚不明确。因此，国内外学者针对老年瘙痒症的病理机制进行了大量的探究，现仅就这方面的研究进展做一综述。
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人体皮肤是人体与环境间的主要屏障，具有两个主要生理功能：(2)避免外源性理化物质、病原体和紫外线辐射侵入人体。皮肤屏障的功能很大程度取决于表皮最上层，即角质层的结构及其组成。角质层由角质形成细胞和细胞间脂质组成，形成水密的砖墙结构，承担着皮肤屏障的大部分功能。皮肤屏障功能受损为老年瘙痒症发生的重要病理机制之一，主要表现为皮肤中各种脂质、结构蛋白、蛋白酶、皮肤表面酸碱度变化及雌激素水平的变化。角质层中的水分含量在很大程度上取决于细胞间脂质的组成和数量，细胞间脂质构成了主要的角质层屏障，阻止水分在细胞内扩散。在人类角质层总质量10%~15%是脂质，包括约40%神经酰胺、25%胆固醇、25%游离脂肪酸，5%硫酸胆固醇及不足1%的三酰甘油。老年瘙痒症患者与健康对照组比较，其皮肤表面的脂质组分发生了81种表达差异，其中瘙痒症组患者的角质层中神经酰胺、二酰甘油、脂肪酸等水平升高，而三酰甘油水平下降。这些脂质组分及数量的变化导致皮肤正常屏障功能发生障碍，成为诱发皮肤瘙痒的一个主要病理机制。丝聚蛋白为一种纤维聚集蛋白，是角质细胞膜的组分之一，对角质层的结构和机械完整性起着非常重要的作用，且天然保湿因子的降解产物参与维持皮肤的水合和弱酸性环境，在皮肤炎症、脂质合成和脱屑酶的最佳活性调节中起重要作用。另一方面，主要的天然保湿因子成分是由丝聚蛋白的酶解产生，是角质层正常水合作用锁住水分的必需物质，角质层中的水分含量与天然保湿因子水平关系密切。因此，丝聚蛋白缺乏可影响角质层脂质合成和组织受损，导致天然保湿因子水平降低、皮肤表面pH升高和皮肤水分不足。而承担丝聚蛋白降解酶的活性又强烈依赖于角质层中的水含量和外部湿度。干性皮肤的角质层不仅缺乏水分，而且天然保湿因子水平也降低，形成恶性循环。人体中丝聚蛋白等表皮蛋白水平从25岁开始逐渐下降，但目前关于丝聚蛋白随增龄在健康人体中含量变化的研究较少。此外研究结果亦表明，在干燥型皮肤病中天然保湿因子的主要成分氨基酸和丝聚蛋白在表皮中含量减少，而老年瘙痒症与干燥关系密切，这可能是导致皮肤瘙痒症发生的病理机制之一。皮肤表面pH值会因年龄、身体部位、种族和遗传倾向而在个体内部与个体间存在差异。人体多数部位皮肤表面的正常pH值呈酸性，介于4.1~5.8。皮肤pH值改变不仅影响皮肤屏障功能，也对角质层脂质合成起重要决定因素，对多种酶的活性调节也有影响，其机制为：(1)催化脂质前体转化为神经酰胺、游离脂肪酸或胆固醇的酶的活性高度依赖于pH值。神经酰胺具有防止水分丢失，维持皮肤屏障的功能。神经酰胺合成的途径中部分是由酸性鞘磷脂酶和葡糖脑苷脂酶参与。葡萄糖脑苷脂在β-葡萄糖脑苷酶作用下β-糖苷键水解，神经鞘磷脂的磷酸二酯键在酸性鞘磷脂酶作用下裂解形成神经酰胺。皮肤屏障修复也与这两种脂质处理水解酶有关，在最适宜的酸性pH值下，这两种酶可将极性脂质(如葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂)转移至非极性屏障脂质双分子层。老年人角质层酸性环境逐渐衰弱，pH值升高，而β-葡糖脑苷脂酶和酸性鞘磷脂酶需在酸性环境中存活，这两种酶在pH值为5.5时具有最佳活性，在pH值稍有偏差活性迅速下降，从而对神经酰胺的生成产生影响，进一步导致脂质结构发生改变而影响皮肤屏障功能。(2)促使结构蛋白降解的酶的活性与pH值密切相关。pH值升高易导致皮肤中丝氨酸蛋白酶活性增加，导致蛋白酶激活受体2受体的激活以触发促炎因子的表达，同时促使桥粒芯蛋白1等结构蛋白被降解，从而对屏障功能稳定性和表皮完整性造成破坏。(3)pH值变化还可影响脂质膜内的分子结构及其性能稳定性，造成皮肤屏障功能不完整，引起皮肤瘙痒。水通道蛋白是一类细胞膜上的转运蛋白，负责水、甘油及尿素等物质的运输。皮肤上分布的水通道蛋白主要是水通道蛋白-3，其在保持表皮水合作用方面发挥重要作用，同时也参与脂质的代谢及屏障的形成。水通道蛋白-3基因表达水平越高，人体皮肤细胞中的水分越充分，保湿的作用越显著，并且聚丝蛋白与水通道蛋白-3间可能存在相互调控机制，这种作用可确保细胞有重建皮肤屏障必需的富含水分的环境。研究结果表明，水通道蛋白-3的表达随增龄而逐渐降低，其含量的变化和功能的缺失均会影响皮肤屏障功能完整性，诱发瘙痒。雌激素可促进皮脂分泌来帮助皮肤水分的保持和恢复，主要是通过调节胰岛素样生长因子受体的表达和增加成纤维细胞中胰岛素样生长因子的产生，进而诱导脂肪生成，导致水分滞留；另一方面，雌激素可提高真皮层中黏多糖和透明质酸的水平，以保持皮肤水分，优化角质层细胞表面积，提高角质层屏障功能。现有的研究证据表明，雌激素对皮肤水合作用、皮脂生成、改善角质层屏障功能、增加胶原蛋白和弹性蛋白含量均必不可少。老年女性随雌激素水平下降，这可能是导致老年女性皮肤瘙痒的相关诱因。皮肤是人体最大的免疫器官，T细胞在人体皮肤防御系统中起着核心作用，真表皮中T细胞功能的衰退及其诱导产生的炎症介质在瘙痒症的发生、发展过程中起着重要作用。免疫系统功能随增龄而退化，即免疫衰老，免疫衰老的特征是T细胞受体基因多样性降低，幼稚T细胞缺乏，辅助性T细胞1型细胞驱动的保护性免疫缺失，出现辅助性T细胞2型优势，使免疫系统具有2型免疫特征，1型和2型免疫应答通过不同的细胞和细胞因子库调节皮肤炎症。2型免疫应答通常由皮肤屏障破坏触发，第2组先天淋巴细胞是2型免疫在皮肤的主要作用因子，在环境刺激下可产生大量辅助性T细胞2型细胞因子，而2型细胞因子包括白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31、IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素、骨膜蛋白等，是慢性瘙痒的主要调节因子，这些细胞因子一方面可能作为初级感觉神经元，即瘙痒感受器上的直接瘙痒原引发瘙痒，另一方面这些细胞因子可能会改变对2型炎症和免疫主导的皮肤病的瘙痒介质的敏感性，从而导致皮肤瘙痒，成为重要病因之一。老年瘙痒症还可由衰老过程中中枢或周围神经损伤引起。一方面是与年龄相关的周围神经退行性改变，老年人瘙痒阈值降低，更容易发生瘙痒，而皮肤水分不足可能是这一阈值降低的原因；另一方面，一些疾病导致的病理性神经受损亦会导致老年瘙痒症的发生。有文献报道，瘙痒神经元或其他参与瘙痒回路的细胞受损均可导致神经病理性瘙痒，而周围神经的损伤比中枢神经系统的损伤更有可能导致瘙痒。压迫、创伤和其他形式的周围神经纤维直接损伤可导致瘙痒的皮区分布，即表现为局限性瘙痒，如肱桡瘙痒症是由于颈椎椎管狭窄和C5-C8压迫所致，然而广泛的周围神经损伤或中枢病变可引起皮肤瘙痒扩展或累及多个皮区，既可表现为局限性瘙痒，也可表现为全身性瘙痒。周围神经损伤后，可出现感觉异常，并伴有炎症。瘙痒神经元表达多种炎症介质受体引发瘙痒，如蛋白酶、胰蛋白酶、糜酶、组织蛋白酶、细胞因子、胸腺基质淋巴生成素和IL-4、IL-13、IL-31、IL-33，基于这种受体的表达，有可能神经性瘙痒的一个组成部分是由于炎症分子受体的激活。中枢性神经病理性瘙痒可能与中枢性神经纤维过敏、受损神经自发放电和中枢神经元传入剥夺有关。系统性疾病所致老年皮肤瘙痒症多与代谢方式的改变，导致促炎因子异常活化以及瘙痒感觉通路相关分子活化等诸因素相关，与皮肤瘙痒发生密切的系统性疾病主要涉及以下4个方面。促炎细胞因子升高和尿毒症毒素水平增加可能与慢性肾脏疾病相关瘙痒的发生、发展有关。硫酸吲哚氧基和对甲酰硫酸酯是具有相似的蛋白结合、透析清除和促炎特征的尿毒症毒素。对甲酰硫酸酯具有促炎作用并产生自由基，对甲酰硫酸酯可能作为一种促炎细胞因子，在慢性炎症中促使皮肤瘙痒的发生。另外，钙、磷酸盐及甲状旁腺代谢与慢性肾脏疾病相关的瘙痒发生亦有关，与健康对照组比较，血液透析患者深层表皮细胞内和细胞外钙离子浓度升高，推测细胞外钙离子浓度的增加可能导致C类纤维瘙痒受体微环境改变，促使瘙痒的发生。引起胆汁淤积性瘙痒的具体病理机制尚未完全清楚，目前认为内源性阿片类物质(特别是脑啡肽)增加及溶血磷脂酸升高在其中起一定作用。近年的研究结果表明，一种有效的神经元激活剂溶血磷脂酸和形成溶血磷脂酸的关键酶磷酸二酯酶在胆汁淤积性瘙痒患者血清中浓度显著增加，溶血磷脂酸可激活神经膜细胞和卫星胶质细胞，在外周神经元和溶血磷脂酸激活的胶质细胞间存在功能上的相互影响，这可能是胆汁淤积性瘙痒发生的重要机制。糖尿病通过多种机制影响皮肤，其中高血糖本身和晚期糖基化终末产物是最常见的影响因素。一方面，高水平的血糖浓度直接影响角质形成细胞和成纤维细胞的活性，使角质层无法正常进行水合作用而影响皮肤稳态；另一方面，糖尿病患者血清中晚期糖基化终末产物升高，晚期糖基化终末产物是诱发内皮细胞功能和结构异常的重要因素。晚期糖基化终末产物可激活丝裂原活化蛋白激酶通路来增强促炎分子的表达，导致内皮细胞功能障碍，这在糖尿病瘙痒的发生、发展中也起一定作用。多种肿瘤及其相应治疗均会导致瘙痒的发生，这种瘙痒具体的病理机制尚不清楚，目前研究结果显示，IL-31与淋巴瘤瘙痒关系密切，并且在恶性T细胞中高度表达。老年瘙痒症是临床最常见的老年性皮肤疾病之一，随着我国社会人口进入老龄化阶段，其发生率将呈上升趋势，已成为当今皮肤学界值得关注的老年病的热点问题之一。由于老年瘙痒症的病因较为复杂，目前的研究结果仍不能完整的揭示老年瘙痒症产生的病理机制，众多发病因素和病理机制尚有待于今后进一步深入探讨。
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