引用: 单淑萍, 田涛. 心力衰竭药物治疗新进展 [J] . 中国医师进修杂志, 2022, 45(5) : 469-472.心力衰竭是由于心室功能不全引起的临床综合征，是各种心脏疾病的终末阶段，尽管治疗心力衰竭的药物很多，但全球心力衰竭的发病率和病死率依然呈上升趋势，"脑啡肽酶抑制剂+β受体阻断剂+醛固酮受体拮抗剂+钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂+维利西呱"的"金五角"药物可能成为今后心力衰竭的研究热点之一。心力衰竭的体液容量稳态：对两种循环的阐述（译文）
慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识
心力衰竭--如何优化指南指导的药物治疗？
急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022）
女性慢性心力衰竭管理的中国专家共识
心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识
2020中国心血管健康与疾病报告显示，全国35岁以上成年人心力衰竭患病率为1.3%，与2000年相比心力衰竭患病率增加44%，目前我国最常用心力衰竭治疗药物仍为2018版指南推荐的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）+β受体阻断剂+醛固酮受体拮抗剂（MRA）"金三角"药物治疗方法，尽管"金三角"药物治疗取得了非常好的疗效，但研究结果显示因心力衰竭住院的患者病死率为4.1%，心力衰竭仍是影响人民身体健康和生命质量的重要因素。2021年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊断和治疗指南的更新为心力衰竭治疗提供了新的思路，现就心力衰竭药物治疗更新进行展望，以便更好地指导临床治疗。一、传统"金三角"药物治疗
心力衰竭需要多种药物联合治疗，药物协同治疗的机制是基于对肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统和肾上腺素能系统的神经体液抑制作用，自《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》制订以来，临床多采用ACEI/ARB+β受体阻断剂+MRA的"金三角"药物治疗方法，显著降低了心血管疾病病死率、全因病死率和心力衰竭住院率。
ACEI和β受体阻滞剂可以显著改善心力衰竭患者的预后，欧洲的一项大型研究（BIOSTAT-CHF）结果证明，适当剂量的ACEI和β-受体阻滞剂可以改善心力衰竭患者的预后。对于因咳嗽或血管水肿等不良反应而不能耐受ACEI的患者可选择ARB，其疗效与ACEI一致，但不良反应明显减轻。MRA螺内酯、坎地沙坦等可阻断RAS系统，减少近端肾小管对水的重吸收，从而降低后负荷，具有降低血压和预防心室重构的效果。随机临床试验证明，MRA与安慰剂组相比可使病死率降低31%，心力衰竭住院率降低30%。并且MRA联合ACEI依那普利更有利于降低血压、降低脑钠肽和预防左心室重构，而且两种药物联用的安全性和患者的耐受度不受影响。二、新药物
1．脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：
脑啡肽酶可分解利钠肽和其他各种血管活性物质，如缓激肽、内皮素-1和肾上腺髓质素等。心肌细胞肥大时释放利钠肽，导致细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）增加，尿钠增加，肾脏分泌肾素减少，血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大信号传导减弱，而ARNI既结合了对RAS系统的既定抑制作用又对内源性释放的利钠肽降解具有抑制作用。ARNI可通过抑制脑啡肽酶降解心房利钠肽（ANP），激活ANP-A型尿钠肽受体（NPRA）-蛋白激酶G（PKG）通路影响肌球蛋白转化，从而减轻心肌纤维化，抑制心室重塑。该药物组中唯一被证实可用的药物是ARB缬沙坦和ARNI沙库巴曲的组合。
研究者在有症状的高血压心力衰竭[纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；左心室射血分数（LVEF）≤35%]和脑钠肽升高的患者中比较了沙库巴曲缬沙坦和ACEI依那普利的治疗效果，结果显示沙库巴曲缬沙坦能更显著降低由心力衰竭引起的心血管病死率、心力衰竭住院率和总病死率（13.3%比16.5%、12.8%比15.6%和17.0%比19.8%）；次级分析结果还显示，沙库巴曲缬沙坦减少了心力衰竭患者的再住院率，并显著改善了患者的生命质量。另一项研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦可降低室性心律失常的发生率，对心室重构具有积极作用，可以进一步改善患者的预后。研究结果表明，在心室功能失代偿后尽早使用沙库巴曲缬沙坦，可显著降低N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平和病死率，并且与心力衰竭再住院、心脏移植和起搏器植入术后8周恢复等临床期复合终点显著相关。Meta分析结果显示，ARNI取代传统ACEI/ARB的地位，与β受体阻滞剂和MRA联用，成为能够降低心力衰竭住院率、病死率和全因病死率的新最佳三联药物。2021版ESC指南推荐：将沙库巴曲缬沙坦用于尽管使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和MRA治疗仍有症状的所有患者（ⅠB类推荐）。
2．钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂：
SGLT2抑制剂可能通过多种机制实现心脏保护作用，（1）通过抑制近端小管对葡萄糖的重吸收从而进行渗透性利尿和促进钠排泄（15%~20%）两种途径降低心脏前负荷。（2）改善内皮功能，降低后负荷。卡格列净可改善患者动脉僵硬，改善血管生成，改善充盈条件，减缓心力衰竭恶化。（3）抑制心室重塑。SGLT2抑制剂可通过激活RONS-STAT3信号通路增强巨噬细胞活化，从而抑制成纤维细胞的产生，抑制心肌纤维化。还可以通过抑制一氧化氮（NO）-cGMP-PKG通路降低血压，从而逆转左心室重构。研究结果表明，服用3个月恩格列净可减轻左心室质量，有利于心室舒张。（4）增加循环酮体：在增强心脏能量供应的同时减少心脏工作量以及细胞毒性和促炎影响。该假说认为，在使用SGLT2抑制剂治疗时，人体会出现轻度且持续的高酮血症，此时心脏可自由摄取β-羟丁酸并优先利用脂肪酸氧化供能。这种底物选择的改变既减少了濒危心肌的氧耗又提高了心肌细胞的工作效率，也可以改善其他器官——主要是肾脏的代谢状态和功能。这一机制与SGLT2抑制剂引起的其他改变如降压和利尿相配合，通过多种途径发挥心肌保护作用。（5）增加心肌供氧量：SGLT2抑制剂可通过刺激肾脏分泌促红细胞生成素，增加红细胞生成量，增大红细胞压积，从而提高红细胞携氧能力。而且，心肌供氧量的增加与延长生存时间呈正相关。三项大型临床试验证实三种SGLT2抑制剂——恩格列净、卡格列净和达格列净均可减少心力衰竭的发生，降低心血管疾病住院率和病死率，且无论心力衰竭患者是否合并糖尿病均可受益。研究结果显示，在不合并糖尿病的心力衰竭患者中口服SGLT2抑制剂，可使心血管病死率、心力衰竭住院率和全因病死率分别下降38%、35%和32%。SGLT2抑制剂和ACEI/ARB联用能发挥出更大的效用，Meta分析结果显示，联用两种药物可使收缩压和舒张压分别降低5.34和1.27 mmHg，心率增加0.58次/min。且两种药物联用还可以显著降低各种不良反应的发生率。DAPA-HF研究结果证实，在ARNI + β受体阻滞剂+ MRA联用的基础上，加用SGLT2抑制剂达利帕嗪可产生正向附加效应。与ACEI/ARB + β受体阻滞剂+ MRA的传统组合相比，在55岁的心力衰竭患者中联合使用ARNI + β受体阻滞剂+ MRA + SGLT2抑制剂四种药物可以额外减少8.3%的心血管病死率，并延长6.3年的生存时间，且高龄患者也能受益。在美国310万例心力衰竭患者中，预测有213.28万例（69%）可使用SGLT2抑制剂。根据经验估计，足量长期应用SGLT2抑制剂每年可预防多达34 125例患者死亡。目前国内相关临床数据还很少，但总体而言，国内外的全部证据表明，心力衰竭患者应该及早使用ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2抑制剂四种药物联合治疗，以便更有效地减少病死率、心力衰竭住院率以及更好地缓解患者症状。
3．新型鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：
NO-sGC-cGMP轴属于调节心血管系统的关键信号转导通路，sGC作为这一途径的中心环节，广泛存在于血管平滑肌细胞、血小板和心肌细胞中。sGC对于NO具有高度亲和性，NO激活sGC后会产生大量第二信使cGMP，cGMP与cGMP依赖蛋白激酶、cGMP调节离子通道和磷酸二酯酶相互作用，可以导致平滑肌松弛和抑制平滑肌增殖。如果NO利用不足，sGC激活也会因此减少，进一步影响第二信使cGMP产生，从而导致心血管疾病的发生。在心力衰竭患者中，氧化应激状态和炎性反应导致内皮功能障碍，内皮细胞对于NO的利用产生障碍导致NO缺乏，sGC对NO敏感性降低，cGMP合成量减少，最终导致血管阻力增加、心肌收缩力降低、左心室重构、血管及心室僵硬，使心脏功能衰退。维利西呱是一种新型的口服激动剂，可以调节内皮功能障碍，其通过与NO结合直接对sGC产生刺激，从而增强cGMP通路活性，改善血管舒缩功能和提高肾脏灌注，并降低心力衰竭标志物NT-proBNP水平。VICTORIA研究结果显示，维利西呱可使心力衰竭住院率和病死率降低10%左右，显示了维利西呱的巨大潜力，并且维利西呱不受年龄、性别、种族和体质量的影响，安全性和耐受性较好；无论接受过ARNI+β受体阻滞剂+MRA与否，维利西呱均能在此基础上改善患者心力衰竭住院率和病死率，且疗效不亚于ARNI和SGLT2抑制剂。尽早使用能够改善心功能、防止心室重塑的药物是心力衰竭治疗的重中之重。近年来新药不断更新迭代，面对如此种类繁多的新型药物，我们需要根据患者的适应证和禁忌证个体化选择药物，临床上仍需要更多的理论和数据支持"ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2抑制剂+维利西呱"的"金五角"药物治疗方案能否替代传统的"金三角"药物治疗方案，这也为今后心力衰竭研究和临床用药指明了新的方向。
师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。