心力衰竭药物治疗:不足之处与当前进展

河北衡水哈励逊国际和平医院 重症医学科

李庭 译，王金荣 校

摘要：

心衰(HF)合理治疗是心脏病学家面临的主要挑战。目前指南建议使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ACEi/ARNI)，β受体阻滞剂(BB)，盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，可以降低心衰死亡和住院风险，但某些方面仍需要确定。当前指南提出基于左室射血分数和临床表现的治疗流程，然而这些方法，并不总能反映确切的血流动力学状态以及所涉及的病理生理机制，特别是在急性发病期。即使慢性期治疗也仍有一些关键点有待探讨。指南没有具体说明，优先使用四种药物中的哪一种，也没有说明起始剂量。某些作者建议从SGLT2i和BB开始，其他人则建议从ACEi或ARNI开始，而最新一项方案建议将四种药物低剂量联合使用。本综述目的是修正目前心衰急性和慢性期药物治疗的缺陷和进展。

关键词:

心力衰竭;急性心力衰竭;慢性心力衰竭;左室射血分数;管理;治疗

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射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识 2023

常见心力衰竭标记物生物学特征及临床意义

1. 引言

   
   

心衰(HF)患者的恰当治疗管理是心脏病学家面临的主要挑战。这种多方面综合征的复杂性，以及不同种类药物的日益普及，需要制定标准化方案来最大限度地发挥其疗效，从而降低心衰患者的死亡率和再住院率。目前欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南表明，起始治疗使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ACEi/ARNI)，β受体阻滞剂(BB)，盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，可以降低射血分数减少HF(HFrEF)患者的死亡和住院风险。

但对于心衰患者的治疗管理，某些方面仍需要明确:

(i)尽管左室射血分数(LVEF)有着众所周知的局限性，但仍是心衰患者诊断、风险分层和治疗管理的基本参数。尽管欧美指南都提出基于LVEF的HF分类，将HFrEF定义为LVEF≤40%，将EF轻度降低的HF (HFmrEF)定义为LVEF在41% - 49%之间，将EF保留的HF (HFpEF)定义为LVEF≥50%，但这些年不同指南用于分类的LVEF临界值也有所不同，仍然缺乏对正常范围的界定。LVEF的定量计算为左室每搏量除以舒张末期容积。LVEF大致将HF患者分为几种不同类型，无论超声心动图参数如何，同一类型患者往往具有相似的临床和预后特征，需要相同的管理。例如，各种旨在证明在HFpEF使用已批准用于HFrEF治疗的主要药物，是否获益的试验，如醛固酮拮抗剂治疗对成人保留射血分数心衰患者疗效的试验(TOPCAT)，该研究对螺内酯与安慰剂进行了比较，并没有证明其主要结局(包括心衰心血管死亡和住院治疗)有显著降低。此外在LCZ696与缬沙坦相比，对射血分数保留心衰(PARAGON-HF)患者发病率和死亡率的有效性和安全性试验中，证明ARNI可以改善症状和减少HF住院率，但死亡率没有显著降低。另一个例子是恩格列净在射血分数保留的慢性心衰(EMPERORPRESERVED)患者中的结局试验，恩格列净证明可以显著降低HF导致的死亡率和住院率。这些研究表明了评估HF患者应主要依据其共同的潜在病理生理机制，而不是仅仅依靠LVEF值。指南强调以LVEF和患者临床特征为导向的治疗管理。然而，这两种方法都有一定局限性。仅基于临床特征的方法有时具有误导性和简单化，特别是在特定情况下。实际上不同的病理生理机制可能会表现相似的临床特征，但需要根据根本病因不同而选择不同的治疗方案。在这方面，基于病理生理学和血流动力学特征的方法可能更合适、更实用，特别是在急性发病期的处理中。(ii)大多数有关心衰治疗的建议和讨论都是关于慢性稳定期的，忽视了急性失代偿期;(iii)在急性和慢性情况下，缺乏关于给药时机、给药次序以及滴定策略的精确指示;(iv)关于HFmrEF、HFpEF和HFimpEF治疗管理的证据很少，因为这些患者通常被排除在重大随机试验之外，尽管他们可能代表HF患者的很大一部分。图1总结了这些尚不清楚的要点。

本综述目的是修正目前心衰急性和慢性期药物治疗的缺陷和观点。

图1目前心衰药物治疗不足之处

HF:心力衰竭;HFmrEF:射血分数轻度降低的心力衰竭;HFpEF:射血分数保留的心力衰竭;HFimpEF:射血分数改善的心力衰竭

2.急性心衰治疗:需要改变治疗方案吗?

急性心衰（AHF）的药物管理，经常被当前方案所忽视，这些方法只关注HF慢性稳定期，然而AHF通常是HF病程的重要组成部分，它可能始于AHF发作，由AHF导致的再住院是HF综合征自然病程中的复发事件，对死亡率和生活质量产生很大的影响。只有对急性期进行恰当管理，才能快速引入和调整HF的药物治疗，并如指南所建议那样，降低死亡率和HF再住院率。关于AHF的治疗策略，目前的指南根据四种临床表现提出了不同的方案:急性失代偿性心力衰竭、急性肺水肿、孤立性右心衰竭和心源性休克(表1)。这种情况下，根据主要症状(即液体过载、低血压和急性呼吸衰竭)和临床表现，给予利尿剂、变性肌力药物和血管升压药等药物。

ESC:欧洲心脏病学会；ACC/AHA:美国心脏病学会/美国心脏协会；HF:心力衰竭；LV:左心室；RVF:右心室衰竭；MCS:机械循环支持；ACEi:血管紧张素转换酶抑制剂；ARNI:血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BB:β受体阻滞剂；MRAs:盐皮质激素受体拮抗剂；SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；HFrEF:射血分数降低的心力衰竭；OMT:最佳药物治疗；CV:心血管疾病；HFpEF:射血分数保留的心力衰竭。

然而，临床表型并不总是能准确反映患者血流动力学状态。此外在急性情况下，仅仅评估LVEF可能会产生误导，因为它依赖于液体负荷状况，且没有考虑急性失代偿的病理生理基础。为了克服这些限制，更多病理生理和血流动力学参数的评估可以指导治疗。根据液体充盈和Frank-Starling机制，每搏量和每搏量变异度可用来评估心肌细胞的功能状态。由于这个原因，射血分数保留的低血压患者可能对补液有反应性。因此明确不同患者的液体反应性很重要。事实上，快速补液可能增加每搏量，但与血流动力学改善和早期充血无关，甚至可能使心衰患者血流动力学进一步恶化。全身血管阻力(SVR)的绝对值和指标值反映交感神经系统的代偿性过度激活，在血流动力学不稳定的情况下，心肌收缩力降低和血管代偿性收缩，SVR升高。AHF和SVR升高的患者可能受益于血管扩张剂，去甲肾上腺素可能产生负面作用，使外周血管进一步收缩，心脏后负荷加大。心输出量，特别是心脏做功(cardiac power output，CPO)可以帮助临床医生评估急性期对治疗的反应，帮助决定如何使用变性肌力药物，评估何时进行机械循环支持或考虑姑息治疗。根据SHOCK试验注册研究，CPO(平均动脉压×心输出量/451)是住院心源性休克相关死亡率最强的独立血流动力学参数。Burstein等人评价了超声心动图测量CPO的应用价值和作用，发现无创CPO与心脏ICU患者住院死亡率呈负相关，是将重症患者进行分层的辅助预后参数。Yildiz等人证明，在休息时CPO较低的晚期心力衰竭更容易发生不良事件。CPO也可能成为晚期心力衰竭危险分层的有效预后参数。此外CPO预测HFpEF患者不良预后方面有作用，而其他心脏功能参数与HFpEF患者的预后无关。

AHF和慢性HF基于容量状态评估的管理方法总结如表2所示。

JVD：颈静脉扩张；HJR：肝-颈静脉返流；IVC：下腔静脉；HF：心力衰竭；PV：血浆容量；AHF：急性心力衰竭；MR-proANP：中段心钠素前体；BNP：脑利钠肽；HFrEF：射血分数减少的心力衰竭；HFpEF：射血分数保留的心力衰竭；CHF：慢性心力衰竭

通常，急性心衰发作的特征是液体超负荷，治疗上给予利尿剂和血管扩张剂，氧疗和/或无创通气足以稳定病情。然而低血压和/或终末器官灌注不足也可能发生，这种情况下，可以根据指南适应症来评估是否使用变性肌力药物和血管加压药物。即使已证明使用变性肌力药物会产生较高的耗氧量和心律失常负担，这可能对生存产生负面影响，但它们也有助于恢复足够的心输出量，改善器官灌注。可使用的变性肌力药物有三类，即肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶-3抑制剂(PDE3i)和钙增敏剂或血管扩张剂。对于正性肌力药物的使用存在着激烈争议，随机对照试验的结果往往是相互矛盾或不确定的。

肌力药物选择必须考虑血流动力学和病理生理特征。例如在缺血性失代偿HF中，磷酸二酯酶-3抑制剂米力农显示出有害作用，而多巴酚丁胺或左西孟旦更受青睐。另一方面，米力农和左西孟旦是右室心衰和肺动脉高压的首选药物，因为对肺循环有血管扩张作用。

左西孟旦具有独特的药效学作用，在不增加细胞内钙浓度的情况下，提高肌钙蛋白C的钙增敏作用，通过PDE3i活性以及三磷酸腺苷钾(K-ATP)通道的激活诱导血管舒张，从而改善舒张功能。考虑到左西孟旦独特的药代动力学和药效学特征，由于其代谢产物的影响，左西孟旦在恢复急性失代偿心衰患者的短期血流动力学平衡方面特别有用，这种作用可能持续7天。几项试验证明了左西孟旦在心衰病理生理学和血流动力学中的应用原理。在左西孟旦在肺动脉高压患者中的血流动力学评估- HFpEF (HELP)试验的亚组分析中，Brener等人证明左西孟旦的血流动力学效应主要是由扩张静脉来调节的，降低了心肌充盈压，对肾小球滤过也有好处。并且左西孟旦可降低肺毛细血管楔压(PCWP)和中心静脉压。此外更适用于已经接受BB治疗的患者，因为它的作用机制不依赖于肾上腺受体，这可能是在需要血管升压支持的急性心衰患者中，左西孟旦治疗死亡率低于多巴酚丁胺的原因之一(SURVIVE)。特别是在AHF期间应用，可能会缩短住院时间，减少住院费用。

心衰患者，特别是由于血流动力学不稳定和出院时残余充血而反复急性发作的患者，不能耐受指南指导的药物治疗(GDMT)。这种情况下，间歇性应用左西孟旦有助于优化GDMT。考虑到左西孟旦的多重血流动力学效应，这一有趣的结果可能是合理的。事实上，一些研究已经强调了左西孟旦在晚期稳定慢性心衰中的作用，及其对血流动力学参数稳定性的影响。Najjar等证明左西孟旦增加心输出量、降低外周血管阻力和心肌后负荷以及NT-pro BNP，具有积极的血流动力学效应。然而在慢性晚期心衰患者中重复输注左西孟旦出现了截然相反的结果。因此，左西孟旦疗效可能取决于正确的给药时机、正确的血流动力学特征以及疾病阶段的选择。

利尿剂是急性心衰治疗的基础。尽管袢利尿剂，特别是速尿，是治疗充血最广泛使用的利尿剂，但最近几项试验研究了其他利尿剂在急性情况下的作用。

乙酰唑胺治疗失代偿性心力衰竭容量超负荷(ADVOR)试验，纳入了不同LEVF值的AHF液体过载患者。研究表明，在袢利尿剂中加入作用于近端小管的利尿剂乙酰唑胺，可以改善利尿反应，提高充血缓解的成功率，但不影响左心室射血分数。袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合，用于失代偿性心衰的安全性和有效性试验(CLOROTIC)表明，AHF患者在袢利尿剂中加入氢氯噻嗪可改善利尿反应，但在再住院和死亡率方面没有差异。然而用氢氯噻嗪治疗与显著的肾损害相关，而没有明显的钾失衡。

几项试验报告了AHF住院患者早期使用GDMT的情况。特别是SGLT2i在急性心衰住院患者中的疗效测试研究试验(EMPULSE)和达格列净在急性心力衰竭治疗中的有效性和安全性(DICRATE-AHF)研究。EMPULSE试验表明，住院期间早期开始使用恩格列净，与早期和长期充血缓解以及临床改善有关。后者与早期和持久的生活质量、症状和活动受限改善有关。

同一试验的另一个亚组分析显示，恩格列净的有效性取决于基线肾功能。此外，早期开始使用恩格列净与初始肾脏轻度恶化相关，随后肾功能恢复，与安慰剂组相比，在肾脏不良事件方面没有差异。

3.慢性心力衰竭和目前治疗方法:有头部组合方案吗，还是都一样?

根据目前的指南，ACEi/ARNI、BB、MRAs和SGLT2i均已证明可降HFrEF患者的死亡率和因HF住院的风险(表1)。然而关于开始使用时机、药物选择次序和药物剂量调节的问题仍然悬而未决。例如，尽管越来越多证据表明，无论其他治疗方法如何，SGLT2i都有益处，但明确建议所有已经接受过基础疗法的患者开始使用SGLT2i治疗。此外，在评估每种药物疗效的大多数试验中，既不要求使用最佳GDMT，也不要求调整剂量。事实上，在关于SGLT2i的最著名试验中，只有少数患者已经接受ARNI治疗，如在射血分数降低的慢性心衰恩格列净疗效试验(Empagliflozin)中占19.4%，在评估达格列净对慢性心衰恶化或心血管死亡发生率影响的研究(DAPA-心力衰竭)中占10.4%。这个案例明确说明，时机优化、安全和有效的治疗策略，需要更多的证据才能系统化。在这个问题上，为了支持早期使用SGLT2i, DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验分别显示，无论是否伴有其他心衰治疗，随机接受SGLT2i治疗的非卧床心衰患者，治疗28天和12天后，症状均有显著改善，心血管死亡事件减少。这一点至关重要，就急性失代偿发作而言，出院后第一个时期，即脆弱期，尤为关键。堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ-12)评估显示，HFrEF患者使用SGLT2i也可以显著改善生活质量。SGLT2i对HF主要结局的影响是由这类药物的多重机制介导的。对心血管系统益处的机制尚不完全清楚，已经提出了几个假设，如血压控制和利尿作用。然而主要机制可能是心肌能量，从消耗葡萄糖转向消耗脂肪酸和酮体。Santos-Gallego等人证实恩格列净诱导的心肌代谢转换，与ATP水平升高及心肌工作效率提高有关。这些机制与减少左室不良重塑和改善左室收缩功能有关。

另一个缺陷是关于尚未接受ACEi治疗的患者能否启动ARNI治疗。目前指南中，ARNI推荐作为HFrEF患者ACEi的替代药物，以降低HF住院和死亡的风险，并可用于ACEi初治患者。在这方面，ACC/AHA指南指出直接开始ARNI，也适用于新发心衰。对于住院患者，两项研究表明ARNI是ACEi的安全替代方案。沙库比曲/缬沙坦与依那普利，对急性心力衰竭发作稳定期患者NT-proBNP影响的比较(PIONEER-HF)试验显示，在接受ARNI而非ACEi治疗的患者中，NT-proBNP在最初10天已经显著降低，此外两组之间肾功能不全、高钾血症、症状性低血压和血管性水肿的发生率没有差异。在一项急性失代偿事件(TRANSITION)试验后HFrEF患者出院前和出院后开始LCZ696治疗的亚组分析中，首诊患者和随后出现失代偿性HF的患者，被随机分配启动ARNI治疗，首次发作急性失代偿性心力衰竭患者接受ARNI治疗，NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T下降更快，心力衰竭和全因再住院率更低，达到治疗目标剂量的患者比例更高。Oh等设计了一项非常具体的试验，旨在研究新诊断的心力衰竭患者早期接受ARNI治疗的益处，结果表明，接受ARNI早期治疗的亚组有更低的心源性死亡率和心衰住院率。这些发现，与早期开始ARNI不仅安全而且可行的假设相一致。

基于目前上述HFrEF治疗管理中的不足，已经提出了几种替代方案(表3)。McMurray等建议预先启动BB和SGLT2i，然后在两周内启动ARNI，再在两周后启动MRAs。这是考虑到每种药物都发挥其自身的有益作用，因此优先考虑的是在尽可能短的时间内施用所有药物，而不是它们的最佳递增剂量。此外由于基础治疗的大部分益处是在治疗开始30天内看到的，因此在4周内达到GDMT很重要。但作者强调，所提出的方法最适用于门诊患者，住院患者需要更多的预防措施。

GDMT:指南指导的药物治疗；BB:β受体阻滞剂；SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；ARNI:血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；MRAs:盐皮质激素受体拮抗剂；SNI:窦房结抑制剂；ACEi：血管紧张素转换酶抑制剂。

Miller等提出了一种更贴合表型的方法，将HF药物分为与三组症状相关的三个不同聚类：由SGLT2i和利尿剂组成的聚类A用于容量过载，由ARNI /MRAs组成的聚类B用于高血压，由BB和窦房结抑制剂组成的聚类C用于心率过快。建议根据最常见的临床表型开始治疗，无论最佳剂量如何，都要在6周内达到GDMT。

Greene等建议在第一周内，四类药物中每类都从低剂量开始，并在接下来的一个月快速增加剂量。

之前仅由临床经验提出的观点，现在通过(STRONG-HF)试验，得到了最新的快速优化的安全性、耐受性和有效性的有力证据支持。这项多中心前瞻性随机研究，首次在1078例接受次优GDMT治疗的心力衰竭患者中，比较了早期治疗方案与常规治疗。由于血压水平、心脏和呼吸频率、NYHA级别和NT-pro BNP水平降低的结果差异超过预期，该研究提前结束。但为了快速达到最佳治疗效果，需要对患者密切随访，主要处理诸如低血压、高钾血症等轻微副作用，随访次数要比常规治疗后的随访次数多，意味着心衰中心应做出重大努力，门诊量增加一倍。这项研究为更积极治疗方案的有效性和安全性提供了强有力证据，表明在达到完全GDMT方面的任何耽搁，都相当于剥夺了患者改善健康的可能性。

GDMT递增剂量的最重要限制之一是存在慢性肾病(CKD)。然而大多数心衰疾病缓解药物显示出肾保护作用。CKD是心衰患者的常见合并症，导致较高的高钾血症发生率，尤其是与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi) 和MRA联合应用时。高钾血症，定义为血钾水平高于5.5 mmol/L，具有多种负面后果，例如频繁再住院、心律失常发生率高、进展为CKD以及更高的全因死亡风险。然而尽管存在严重和/或晚期肾功能衰竭以及高钾血症风险，但最近使用钾结合剂如帕特罗和环硅酸锆钠(SZC)的患者，也可以加大RAASi和MRAs剂量。钾结合剂降低了这一危险人群的死亡率和心衰相关住院风险，而这在过去不久，这些人群治疗的可能性还很小。一项ZSC在高钾血症患者中安全性和有效性的研究(HARMONIZE GL)，评估了SZC在保证正常血钾方面的疗效，总体耐受性良好，且因其轻微副作用（如水肿和便秘）的停药率较低。此外帕特罗治疗RAASi导致的心衰受试者高钾血症(DIAMOND)试验，强调了钾结合剂帕特罗在优化HFrEF患者治疗中的作用。事实上HFrEF患者RAASi相关高钾血症，使用帕特罗能减少高钾血症发作和更好地控制血钾。此外帕特罗可以增加RAASi和MRAs的使用剂量。

最近指南提出，一旦发现血钾水平为> 5.0 mEq/L，就可以在慢性或复发性高钾血症患者中使用钾结合剂，这并不妨碍临床医生应用RAASi和MRAs，即使高钾血症风险更高的患者也是如此。

最后，提到另一个关键点，虽然经常被低估，但对药物治疗成功有重要影响：患者依从性。临床医生一定不会忘记，典型心衰患者必须至少服用四片药，通常与其他辅助药物（如利尿剂、抗血小板药和抗凝剂）或其他病症药物同服。没有标准化的治疗模式可能会造成混淆，导致患者依从性差。指南强调随访、严格监督心衰患者，目的是保持高度依从性。然而，缺乏精确的随访周期，进一步导致本已极其复杂的心衰治疗出现参差和管理不善。

除了药物治疗在降低心衰死亡率和住院风险方面的作用外，越来越多证据支持一些设备在心衰管理中的作用。其中一些设备通过准确和有创监测识别急性失代偿发作的早期阶段，允许早期治疗干预，并降低因心衰再次住院的风险。这些设备现在用作药物治疗后仍有症状患者的辅助治疗。更重要的是，肺动脉压(PAP)较高的患者发生心衰住院和死亡的风险更高，这意味着心衰护理也需要“血流动力学指导”。植入式血流动力学监测设备，如CardioMEMS HF系统，可提供多频次的PAP测量，即使患者无症状，仍能感测充盈压变化及血流动力学充血。CardioMEMS心脏传感器通过监测压力以改善NYHA Ⅲ级心衰患者预后的试验(CHAMPION)表明，在18个月的随机随访中，PAP信息管理系统，使临床医生能够及时做出针对性的治疗改变，心衰住院率降低33%。然而要实现这些结果，需要配备高级心脏病专家和护士团队，来专门监测和支持门诊心衰患者。

心脏收缩力调节(CCM)是一种机械支持疗法，适用于LVEF为25%-45%，且不适合心脏再同步治疗的心衰患者。CCM在心肌绝对不应期通过1根在右心房的导线，2根在右室间隔的导线，向右室间隔输送双相脉冲，对改善心功能和生活质量有益。这些结果在FIX- hf -4研究、FIX-HF-5试验和随后的FIX-hf-5c研究中得到了证明，双导联系统在无需心房导联的情况下同样安全，可改善峰值耗氧量(VO2)和NYHA分级，且副作用较小;由于所开发的算法不需要感知心房去极化时间，因此可能用于心房颤动患者。

这种植入式电疗技术，连同压力反射激活疗法(BAT)，通过增加副交感神经活动降低外周阻力，但是没有足够证据支持其标准化使用，需要更多的随机临床试验。

4.结论

心衰是一种复杂、影响多重的综合征，目前有几种治疗药物，可以降低死亡率和再住院率。在心衰治疗指南和共识文件中，关于心衰治疗药物的正确起始和剂量滴定，存在一些不足。因此几位作者基于临床经验提出了不同方法，但主要针对在门诊慢性稳定患者。然而急性失代偿发作是心衰病程的一个关键部分，因为它们限制了GDMT的推广，使患者面临高死亡率和再住院率。为了建立一个优化的治疗方案，急性心衰管理至关重要。证据强烈表明，住院心衰患者应采用关口更加前移的治疗方案，血流动力学快速稳定，并在短时间内引入所有药物，迅速达到最佳耐受剂量。这似乎可以改善生活质量，无事件生存率，以及减少可预防的住院和医疗保健支出。总之，在急性期，特别是血流动力不稳定时，早期使用左西孟旦，为从BB 和SGLT2i开始引入疾病缓解期药物做好准备。前者可能因为对心律失常和死亡有很大的早期作用而成为首选，而SGLT2i可能因耐受性和安全性高成为首选。当血流动力学稳定，血压和肾功能稳定时，可以在出院前引入ARNI。如果急性失代偿期没有必要纠正利尿剂引起的钾丢失，可以在随访期间启动MRAs，或更早地低剂量启动MRAs。后续随访每两周进行一次，目的是达到GDMT滴定剂量。CKD和RAASi/MRAs诱导的高钾血症患者加入钾结合剂。此外对于采用最佳药物治疗后仍有症状的患者，和不能充分耐受缓解药物的患者，强烈考虑使用设备治疗。

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